河北医药２０１２年１月第３４卷第２期Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ。２０１２。Ｖｏｌ ３４ Ｊａｎ Ｎｏ．２ 性疾病，肺泡炎性渗出反应轻，ｘ线表现为沿肺纹理分布的以 肺小叶为单位的小片状、小点状渗出性高密度阴影，边缘模糊； 肺纹理粗乱、扭曲；肺纹理呈网格状改变。（５）多为感染性，以 细菌感染为主。近年来致病菌有所变化，由原来以革兰氏阳性 菌为主（主要为肺炎链球菌），转变为目前以革兰氏阴性菌为 主。这类患者治疗上应使用针对革兰氏阴性菌效果较好的头 孢三代抗生素与喹诺酮类药物联合应用，再加上氨溴索促进排 痰改善呼吸，临床效果好。 ＣＰＡ作为常见的呼吸道感染性疾病，发病率Ｅｔ益增加。怎 样更好地诊断和治疗ＣＰＡ，使患者不必进大医院，不必花费高 额的医疗费用，在社区就能治愈成为我们需要攻克的难题。我 们将ＣＰＡ患者按年龄分组，针对不同的表现作出不同的治疗， 收到了良好的临床疗效。我们将继续探索，积累经验，使就诊 的每个ＣＰＡ患者都能得到针对性治疗，从而提高疗效、缩短 病程。 参考文献 １唐丽君，葛勤敏．社区获得性肺炎５０例临床分析．中国全科医学， ２０１０，１３：２２７１－２２７３． ２叶任高，陆在英主编．内科学．第６版．北京：人民卫生出版社。２００４． ４８５． ３佘丹阳主编．现代临床医学内科进展．呼吸内科分册．第１版．北京： 科学技术文献出版社，２００６．１０． （收稿日期：２０１１—０７—２７） ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—７３８６．２０１２．０２．０４３ ・临床研究・ 伏立康唑对慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并 侵袭性肺曲霉菌病疗效分析 宋宁 史金英 高兰芳 刘冰 【关键词】肺疾病；阻塞性；伏立康唑；药物疗法；并发症 。 【中图分类号】 Ｒ ５６３．１３ 【文献标识码】 Ａ 【文章编号】 １００２—７３８６（２０１２）０２—０２４０—０２ 近年来。由于广谱抗菌药物、激素及免疫抑制剂的广泛应 用，侵袭性肺曲霉菌病（ＩＰＡ）的发病率有增多的趋势。慢性阻 塞性肺疾病急性加重期疾病（ＡＥＣＯＰＤ）患者并发ＩＰＡ的病例 并不少见” 。有学者指出，慢性肺部疾病尤其慢性阻塞性肺疾 病（ＣＯＰＤ）是导致ＩＰＡ的第三大高危因素，仅次于恶性肿瘤和 菌菌丝生长及相关组织破坏，并伴有下列３项之一者：①下呼 吸道标本曲霉菌培养阳性；②血清曲霉菌抗原或抗体检测阳 性；③标本直接镜检发现曲霉菌菌丝或分子免疫学呈阳性。 （２）临床诊断：经过治疗的重度ＣＯＰＤ患者（ＧＯＬＤ分级为Ⅲ或 Ⅳ级），呼吸困难进行性加重，胸部影像学（Ｘ线胸片或胸部 实体器官移植。ＡＥＣＯＰＤ并发ＩＰＡ预后极差，病死率５０％一 １００％，治疗棘手。伏立康唑是新的三唑类广谱抗真菌药，具有 抗真菌谱广、抗菌活性强、临床疗效好、不良反应少等特点，已 ＣＴ，＜３个月）进行性加重，并伴有下列任一项者：①下呼吸道 标本曲霉菌培养或显微镜检阳性；②血清曲霉菌抗体阳性；③ 血清半乳甘露聚糖检测连续２次阳性。（３）疑诊：接受治疗的 广泛用于临床。本研究旨在探讨伏立康唑对ＡＥＣＯＰＤ合并侵 袭性肺曲霉菌病的疗效，为临床积极治疗侵袭性肺曲霉菌病提 供理论依据。 １资料与方法 １．１一般资料选择我院呼吸科２００９年１月至２０１１年９月 重度Ｃ０ＰＤ（ＧＯＬＤ分级为Ⅲ或Ⅳ级）患者，近期呼吸困难加重， 胸部影像学（ｘ线胸片或胸部ＣＴ，＜３个月）进行性加重，而下 呼吸道标本或血标本曲霉菌培养或显微镜检查及血清学检查 阴性；（４）曲霉菌定植：ＣＯＰＤ患者下呼吸道标本曲霉菌培养阳 性，但不伴有呼吸困难、气道痉挛加重和新发肺部浸润影。 ＣＯＰＤ合并ＩＰＡ患者３５例，其中男２６例，女９例；年龄５１～７８ 岁，平均年龄（６５±８）岁，所有患者均符合２００７年Ｂｕｌｐａ等… １．３伏立康唑治疗一经诊断ＩＰＡ立即应用伏立康唑抗真菌 治疗，第１天予负荷量６ ｍｓ／ｋｇ，每ｌ２小时１次，第２天起维持 提出的有关ＣＯＰＤ合并ＩＰＡ的诊断标准中确诊和临床诊断标 准，其中确诊８例，临床诊断ＩＰＡ ２７例。 １．２诊断标准 ＣＯＰＤ诊断符合中华医学会２００７年制定的 量４ ｍｓ／ｋｇ，每ｌ２小时１次，４周后序贯为口服；疗程视患者用 药后的临床和微生物学反应而定。 １．４观察指标治疗开始后每周随访胸部ＣＴ，复查血ＧＭ试 《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》 Ｊ。ＩＰＡ的诊断根据２００７年 Ｂｕｌｐａ提出的有关ＣＯＰＤ合并ＩＰＡ的诊断标准‘ ，将ＩＰＡ诊断 分为确诊、临床诊断、疑诊及定植：（１）确诊：对＜３个月的肺部 病变行针吸活检或尸检，经病理组织学或细胞学检查显示曲霉 验、Ｇ试验，根据患者生存状况，每月复查胸部ｘ片、ＣＴ及痰真 菌涂片、培养检查，至少随访６个月。 １．５疗效判定按卫生部《抗菌药物ｌＩ缶床研究指导原则》，以 ４级标准评价。（１）痊愈：症状、体征、实验室及病原学检查４ 项全部恢复正常；（２）显效：病情明显好转。但上述４项中有１ 作者单位：０５００１１河北省石家庄市中心医院呼吸内科（宋宁、史 金英），科教科（高兰芳），影像科（刘冰） 项未完全恢复正常；（３）进步：病情有好转，但不够明显；（４）无 效：病情无改善或加重。痊愈加显效合计为有效，并据此计算 河北医药２０１２年１月第３４卷第２期Ｈｅｂｅｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ。２０１２，Ｖｏｌ ３４ Ｊａｎ Ｎｏ．２ ２４１ 有效率。真菌学疗效判断标准，分为清除和未清除。清除：治 疗结束后培养无菌；未清除：治疗结束后培养原致病菌依然 存在 。 １．６不良反应治疗前后行血、尿常规，痰培养及肝、。肾功能 和胸部ＣＴ检查，治疗期间详细观察症状、体征及化验检查变 化，观察有无视觉障碍、皮疹、恶心、呕吐和腹泻等不适反应，并 记录不良反应发生及其表现、严重程度、持续时间，针对不良反 应的处理方法及疗效。 １．７统计学分析应用ＳＰＳＳ １７．０统计软件，计量资料以面±ｓ 表示，采用ｔ检验，计数资料采用ｘ 检验，Ｐ＜０．０５为差异有 统计学意义。 ２结果 ２．１ 治疗前后临床症状比较治疗后患者临床症状改善比较 明显，与治疗前比较差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。见表１。 表１ 伏立康唑治疗前后临床症状比较 例 ２．２疗效比较伏立康唑用药时间７—４０ ｄ，平均１４ ｄ，序贯 伏立康唑口服治疗７—１０１ ｄ，平均２８ ｄ，总疗程大约３５ ｄ。３５ 例患者痊愈４例（１１．４３％），显效１１例（３１．４３％），总体有效ｌ５ 例（４２．８６％），进展７例（２０％），无效１１例（３１．４３％）均死亡。 确诊组、临床诊断组有效率差异无统计学意义（Ｐ＞０．５０）。有 效者中６例治疗３ ｄ内体温恢复正常，７例体温第６天恢复正 常，２例始终低热（３７—３８℃）；１５例治疗有效者呼吸道症状和 体征均于１周内改善，ｌ０—１８ ｄ脱机；影像学变化极慢，治疗有 效者至少４周后胸部ＣＴ提示病灶有较明显缩小。见表２。 表２不同级别伏立康唑治疗的有效率比较 例 ２．３不良反应 出现轻度视觉障碍３例；４例出现恶心、呕吐 症状，程度较轻，轻度肝功能异常２例，上述表现发生后调整剂 量并对症治疗后恢复正常。 ３讨论 ＩＰＡ是曲霉菌侵入肺组织引起的深部真菌感染性疾病，以 烟曲菌最多，其次为黄曲菌、黑曲菌。主要发生在免疫抑制人 群 ｊ。近年来由于营养不良、长期应用皮质激素和广谱抗生素 等诸多因素，使ＡＥＣＯＰＤ患者发生侵袭性肺曲霉菌病的几率不 断增加‘ ，且预后极差，病死率约５０％一１００％【６ Ｊ。因此，积极 治疗改善预后意义重大。 目前治疗侵袭性肺真菌病的药物有多种，但选择药物必须 考虑到所用药物的有效性、安全性和药物之间的相互作用以及 治疗费用。目前主要有三唑类如伊曲康唑，多烯类如两性霉素 Ｂ和棘白菌素类如卡泊芬净等，但其毒副作用大，限制了其在 临床的应用 ｊ。伏立康唑是新型的三唑类抗真菌药，是在氟康 唑结构基础上改造而成，具有广谱、高效、口服吸收利用率高、 组织分布广泛，容易透过深部组织等优点。其作用机制是抑制 真菌中由细胞色素Ｐ４５０介导的１４一Ｏ．ｒ甾醇去甲基化，从而抑制 麦角甾醇的生物合成，发挥抗真菌活性 Ｊ。伏立康唑具有强大 的抗真菌活性，其抗菌谱与两性霉素Ｂ类似，现已广泛用于各 种白色念珠菌、新型隐球菌、侵入性曲霉菌、尖端足分支霉菌、 镰刀菌属等所致严重感染或其他抗真菌治疗无效者；对新型隐 球菌、毛孢子菌属、酿酒酵母菌等其他菌也有良好的体外活性。 对于侵袭性曲霉菌病，伏立康唑较二性霉素Ｂ或Ｌ．ＡＭＢ疗效 好，存活率高，对于不能耐受二性霉素Ｂ或Ｌ．ＡＭＢ治疗无效的 侵袭性曲霉菌病，伏立康唑治疗效果良好 Ｊ。研究表明，伏立 康唑对血液病、恶性肿瘤合并肺真菌感染的有效率可达７０％～ ８０％【 Ｊ。国外文献推荐，伏立康唑作为曲霉病的标准方案 （ＡＩ类推荐） 。但是有关伏立康唑对ＡＥＣＯＰＤ合并侵袭性 肺曲霉菌病的疗效分析报道较少。本研究结果显示：３５例ＡＥ． ＣＯＰＤ合并侵袭性肺曲霉菌病的患者中１５例治疗有效，总体有 效率４２．８６％，与白血病恶性肿瘤合并肺真菌感染的有效率比 较明显下降，可能与样本例数、患者的严重程度不同有关。 伏立康唑常见的不良反应为短暂视觉障碍，可达３０％，还 可出现肝功能异常和皮疹 ｊ。本研究中３５例患者均能耐受，４ 例用药后出现恶心、呕吐等症状，３例出现轻度视觉障碍，２例 用药第９天出现转氨酶升高（ＡＬＴ １１２ Ｕ／Ｌ和１３１ Ｕ／Ｌ），经保 肝、对症治疗后肝功能恢复正常。因此临床使用比较安全。 总之，伏立康唑是一种有效、安全的抗真菌药物，但由于病 例数相对少，有待今后进一步积累更多病例以得出更加客观的 结论。 参考文献 １ Ｂｕｌｐａ Ｐ，Ｄｉｖｅ Ａ，Ｓｉｂｉｌｌｅ Ｙ．Ｉｎｖａｓｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｒｇｉｌｌｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ，２００７，３０：７８２・ ８００． ２ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组．慢性阻塞性肺疾 病诊治指南（２００７年修订版）．继续医学教育，２００７，２１：３１４２． ３尹锋，郑伟．伏立康唑对肺部念珠菌感染疗效观察．中国医药道报， ２００８，５：５０－５１． ４李志强，邱方．临床诊断侵袭性肺曲霉菌病相关危险因素分析．第三 军医大学学报，２００９，３１：１７９—１８０． ５林英翔，张鸿，贺航，等．慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并侵袭性 肺曲霉菌病的临床分析．国际呼吸杂志，２００９，２９：５１５－５１８． ６ Ｓｅｇａｌ ＢＨ，Ｗａｌｓｈ ＴＪ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎ— ｖａｓｉｖｅ ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００６，１７３：７ｏ７－７１７． ７吴朝阳．伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病的Ｉ临床价值．中国实用医 药，２０１０，５：７６－７７． ８蒋志宏，刚丽，张新莉．伏立康唑治疗侵袭性肺真菌病１２例临床观 察．大连大学学报，２００９，３０：９８—１００． ９赵钰，徐听，徐茂忠．伏立康唑治疗恶性血液病侵袭性真菌感染１９ 例分析．中国误诊学杂志，２０１０。１０：１７１７．１７１８． １Ｏ兰光辉．伏立康唑治疗恶性血液病合并侵袭性真菌感染２８例临床 分析．齐齐哈尔医学院学报，２０１０，３１：２２４８－２２５０． １１ Ｂａｈｍｅ Ａ，Ｒｕｈｎｋｅ Ｍ，Ｂｕｅｈｈｅｉｄｔ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ—ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｐａｒｔｙ（ＡＧＩＨＯ）ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｒｍａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｎ－ ｃｏｌｏｇｙ（ＤＧＨＯ）．Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ，２００９，８８：９７—１１０． （收稿日期：２０１Ｉ一０５—０９）