*CN102525916A*
(10)申请公布号 CN 102525916 A(43)申请公布日 2012.07.04
(12)发明专利申请
(21)申请号 201110448957.9(22)申请日 2011.12.29
(71)申请人郑国祥
地址132000 吉林省吉林市昌邑区莲花胡同
7-1-2号(72)发明人郑国祥
(74)专利代理机构沈阳利泰专利商标代理有限
公司 21209
代理人吴维敬(51)Int.Cl.
A61K 9/10(2006.01)A61K 31/7048(2006.01)A61P 33/00(2006.01)
权利要求书 1 页 说明书 4 页权利要求书1页 说明书4页
(54)发明名称
一种伊维菌素胶体液制剂及其制备方法(57)摘要
一种伊维菌素胶体液制剂及其配制方法，其配方按重量份计分别为：伊维菌素：0.05-5份，溶剂：1-50份，稳定剂（乳化剂）：1-30份，增稠剂：0.01-20份，其配置方法是：1、将伊维菌素与溶剂混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。2.按上述重量份配比，将稳定剂（乳化剂）与增稠剂混合，搅拌均匀，备用。3.将2项加入1项中，搅拌均匀，加水至全量，既得伊维菌素胶体液。本发明毒性小、制造成本低廉、制备工艺简单。
CN 102525916 ACN 102525916 A
权 利 要 求 书
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1.一种伊维菌素胶体液制剂，其特征是由伊维菌素、溶剂、稳定剂（乳化剂）、增稠剂配制而成，其按重量份计分别为：伊维菌素：0.05-5份，溶剂：1-50份，稳定剂（乳化剂）：1-30份，增稠剂：0.01-20份。
2.根据权利要求1所述的一种伊维菌素胶体液制剂，其特征在于：所述的溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、苯甲醇、β苯乙醇、1，2丙二醇、1，3丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、α-吡咯烷酮、二甲基亚砜、甘油甲缩醛、乙酸乙酯的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。
3.根据权利要求1所述的一种伊维菌素胶体液制剂，其特征在于：所述的稳定剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、烷基苯磺酸钠、甘油单硬脂酸钠、甘油单月桂酸酯、聚甘油硬脂酸酯类、聚甘油油酸酯类、聚甘油月桂酸酯类、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单豆蔻酸酯、蔗糖单油酸酯、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85、卖泽-45、卖泽-49、卖泽-51、卖泽-52、卖泽-53、卖泽-59、苄泽-30、苄泽-35、AEO2、AEO3、AEO4、AEO7、AEO8、AEO9、A10～18EO9、平平加O-9、平平加O-10、平平加O-20、平平加O、平平加OS-15、平平加O-25、平平加O-35平平加A-20、XBP-2000、聚氧乙烯酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油缩合物EL-10、EL-15、EL-20、EL-30、EL-40、EL-80、EL-90、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、聚醚L31、聚醚L35、聚醚L38、聚醚L42、聚醚L43、聚醚L44、聚醚L61、聚醚L62、聚醚L63、聚醚L64、聚醚L68、聚醚L72、聚醚L81、聚醚L92、聚醚P65、聚醚P75、聚醚P77、聚醚P84、聚醚P85、聚醚F87、聚醚F88、聚醚P94、聚醚P103、聚醚P104、聚醚P105、聚醚P108的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种伊维菌素胶体液制剂，其特征在于：所述的增稠剂为丙三醇、右旋糖酐-20、右旋糖酐-40、右旋糖酐-70、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、丙二醇海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、磷酸淀粉钠、三聚磷酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。
5.一种伊维菌素胶体液的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：（1）.按上述重量份配比，将伊维菌素与溶剂混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用；
按上述重量份配比，将稳定剂（乳化剂）与增稠剂混合，搅拌均匀，备用；3.将2项加入1项中，搅拌均匀，加水至全量，既得伊维菌素胶体液。
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说 明 书
一种伊维菌素胶体液制剂及其制备方法
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技术领域
[0001]
本发明属兽药制剂技术领域，具体涉及的是一种伊维菌素胶体液制剂及其制备方
法。背景技术
伊维菌素（Ivermectin）是阿维菌素的衍生物，业界公认高效、低毒、广谱的驱寄生
虫药物。自上世纪80年代上市以来，得到广泛应用。由于该药难溶于水，上市初期只有注射剂（全有机溶剂）、粉剂、预混剂。由于原料药价格高，剂型单一，使其应用的广泛性受到极大限制。随着制剂技术的不断进步，从本世纪初到现在，该药的剂型研发得到了长足发展。如伊维菌素透皮剂、长效缓释剂、微乳剂等。但上述剂型中由于伊维菌素难溶于水的原因，使有机溶剂的用量加大，造成制剂成本高、毒性相对较大，虽然微乳制剂能将伊维菌素分散于水中，但也是由于使用了大量的表面活性剂才能达到其最终目的。[0003] 胶体溶液药物制剂是药物以微粒（1-100nm）形式分散于液体中，要形成稳定的胶体液必须同时满足两个条件：
（1）微粒子的粒径在1-100nm范围内。[0004] （2）微粒子在有稳定剂存在的条件下，在液体介质中保持分散状态，而不聚结。由于胶体液中的微粒子有布朗（Brown）运动，属于动力学稳定体系，故胶体液为澄明液体，微粒子可保持长时间不沉淀。
[0002]
发明内容
鉴于现有技术的某些不足，本发明的目的旨在提供一种有机溶剂用量少、高效、廉
价、长效缓释的伊维菌素胶体液制剂。
[0006] 伊维菌素胶体液是将该药用溶剂更换法，高度分散于水溶液中。所述溶剂更换法为：将伊维菌素先溶解于有稳定剂存在的有机溶剂中（良溶剂）使之成为真溶液，再将其加入不能溶解伊维菌素的水溶液中（不良溶剂）。由于同一种物质在不同的溶剂中溶解度相差悬殊的特性，使溶解于良溶剂中的伊维菌素，在加入不良溶剂后，因其溶解度下降而以胶体微粒的形式析出，形成胶体液。
[0007] 鉴于伊维菌素胶体液的上述特点，目前尚未发现将伊维菌素制备成胶体液的公开报导。
[0008] 采用的技术方案是：
一种伊维菌素胶体液制剂，其特征是由伊维菌素、溶剂、稳定剂（乳化剂）、增稠剂配制而成，其按重量份计分别为：伊维菌素：0.05-5份，溶剂：1-50份，稳定剂（乳化剂）：1-30份，增稠剂：0.01-20份。
[0005]
所述溶剂为乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、苯甲醇、β苯乙醇、1，2丙二醇、1，3丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮、α-吡咯烷酮、二甲基亚砜、甘油甲缩醛、乙酸乙酯的一种
[0009]
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说 明 书
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或上述多种以任意比例构成的混合物。[0010] 所述稳定剂（乳化剂）为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、烷基苯磺酸钠、甘油单硬脂酸钠、甘油单月桂酸酯、聚甘油硬脂酸酯类、聚甘油油酸酯类、聚甘油月桂酸酯类、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单豆蔻酸酯、蔗糖单油酸酯、司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-65、司盘-80、司盘-85、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80、吐温-85、卖泽-45、卖泽-49、卖泽-51、卖泽-52、卖泽-53、卖泽-59、苄泽-30、苄泽-35、AEO2、AEO3、AEO4、AEO7、AEO8、AEO9、A10～18EO9、平平加O-9、平平加O-10、平平加O-20、平平加O、平平加OS-15、平平加O-25、平平加O-35平平加A-20、XBP-2000、聚氧乙烯酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯月桂酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、聚氧乙烯蓖麻油缩合物EL-10、EL-15、EL-20、EL-30、EL-40、EL-80、EL-90、辛基酚聚氧乙烯醚、壬基酚聚氧乙烯醚、聚醚L31、聚醚L35、聚醚L38、聚醚L42、聚醚L43、聚醚L44、聚醚L61、聚醚L62、聚醚L63、聚醚L64、聚醚L68、聚醚L72、聚醚L81、聚醚L92、聚醚P65、聚醚P75、聚醚P77、聚醚P84、聚醚P85、聚醚F87、聚醚F88、聚醚P94、聚醚P103、聚醚P104、聚醚P105、聚醚P108的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。[0011] 所述增稠剂为丙三醇、右旋糖酐-20、右旋糖酐-40、右旋糖酐-70、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、丙二醇海藻酸钠、羧甲基淀粉钠、磷酸淀粉钠、三聚磷酸钠、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、卡波姆的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。
[0012] 一种伊维菌素胶体液的制备方法，其特征在于包括以下工艺步骤：
1.按上述重量份配比，将伊维菌素与溶剂混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。
[0013] 2. 按上述重量份配比，将稳定剂（乳化剂）与增稠剂混合，搅拌均匀，备用。[0014] 3.将2项加入1项中，搅拌均匀，加水至全量，既得伊维菌素胶体液。[0015] 本发明的有益之处在于：由于伊维菌素是以纳米级胶束微粒分散于水中，可延长药物在体内循环中的滞留时间，达到缓释药物和靶向给药之目的；本发明用表明活性剂与醇类溶剂组成混合胶束，极大的增加了伊维菌素在水中的溶解度，有效的减少了有机溶剂在制剂中的用量，使伊维菌素胶体液的毒性小、制造成本低廉、制备工艺简单。[0016]
具体实施方式
[0017] 实施例1：
一种伊维菌素胶体液，其配方按重量份计分别为：成分药：伊维菌素0.04份，溶剂：1，2丙二醇3份，稳定剂（乳化剂）：Np-10 5份，增稠剂：卡波姆0.2份。[0018] 一种伊维菌素胶体液的制备方法，其具体工艺过程如下：
1.将0.04g伊维菌素与3g 1，2丙二醇混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，加入5gNp-10，搅拌均匀，备用。
[0019] 2.将1项加入含0.2g卡波姆水溶液至100ml，既得澄明伊维菌素胶体溶液。[0020] 实施例2：
一种伊维菌素胶体液，其配方按重量份计分别为：成分药：伊维菌素0.08份，溶剂：乙
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说 明 书
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醇7.5份，稳定剂（乳化剂）：平平加A -20 5份，增稠剂：丙三醇 5份。[0021] 一种伊维菌素胶体液的制备方法，其具体工艺过程如下：
1.将0.08g伊维菌素与7.5g乙醇混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。[0022] 2.将5g热熔后的平平加A-20与5g丙三醇混合，搅拌均匀，备用。[0023] 3.将2项加入1项中，搅拌均匀，加水至100ml，既得澄明伊维菌素胶体溶液。[0024] 实施例3：
一种伊维菌素胶体液，其配方按重量份计分别为：成分药：伊维菌素0.2份，溶剂：苯甲醇5份，稳定剂（乳化剂）：EL-20 6份、Np-10 5份，增稠剂：羧甲基纤维素钠 0.2份。[0025] 一种伊维菌素胶体液的制备方法，其具体工艺过程如下：
1.将0.2g伊维菌素与5g苯甲醇混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。[0026] 2.将6gEL-20、5gNp-10混合，搅拌均匀，备用。[0027] 3.将2项加入1项中，搅拌均匀，加入含0.2g羧甲基纤维素钠的水溶液至100ml，既得澄明伊维菌素胶体溶液。[0028] 实施例4：
一种伊维菌素胶体液，其配方按重量份计分别为：成分药：伊维菌素0.5份，溶剂：异丙醇5份，稳定剂（乳化剂）：EL-20 3份、平平加O-9 6份，增稠剂：聚乙烯吡咯烷酮（PVP）1份。
[0029] 一种伊维菌素胶体液的制备方法，其具体工艺过程如下：
1.将0.5g伊维菌素与5g异丙醇混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。[0030] 2.将3gEL-20、6g平平加O-9混合，搅拌均匀，备用。[0031] 3.将2项加入1项中，搅拌均匀，加入含有1g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液至100ml，既得澄明伊维菌素胶体溶液。[0032] 实施例5：
一种伊维菌素胶体溶液，其配方按重量份计分别为：成分药：伊维菌素1份，溶剂：叔丁醇10份，稳定剂（乳化剂）：EL-40 4份、聚醚F87 7份，增稠剂：聚乙烯吡咯烷酮（PVP）2份。
[0033] 一种伊维菌素胶体溶液的制备方法，其具体工艺过程如下：
1.将1g伊维菌素与10g叔丁醇混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。[0034] 2.将4gEL-40、7g热熔的聚醚F87混合，搅拌均匀，备用。[0035] 3.将2项加入1项中，搅拌均匀，加入含有2g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液至100ml，既得澄明伊维菌素胶体溶液。[0036] 实施例6：
一种伊维菌素胶体溶液，其配方按重量份计分别为：成分药：伊维菌素2份，溶剂：甘油甲缩醛5份、1,2丙二醇8份，稳定剂（乳化剂）：EL-40 5份、聚醚L68 5份，增稠剂：聚乙烯吡咯烷酮（PVP）2份。
[0037] 一种伊维菌素胶体溶液的制备方法，其具体工艺过程如下：
1.将2g伊维菌素与5g甘油甲缩醛、8g 1,2丙二醇混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。
[0038] 2.将5gEL-40、5g热熔的聚醚L68混合，搅拌均匀，备用。
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3.将2项加入1项中，搅拌均匀，加入含有2g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液至
100ml，既得澄明伊维菌素胶体注射液。[0040] 实施例7：
一种伊维菌素胶体液，其配方按重量份计分别为：成分药：伊维菌素3份，溶剂：二甲基乙酰胺8份、乙醇5份，稳定剂（乳化剂）：Np-10 8份、聚醚L68 7份，增稠剂：聚乙烯吡咯烷酮（PVP）3份。
[0041] 一种伊维菌素胶体液的制备方法，其具体工艺过程如下：
1.将3g伊维菌素与8g二甲基乙酰胺、5g乙醇混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。
[0042] 2.将8gNp-10、7g聚醚L68混合，搅拌均匀，备用。[0043] 3. 将2项加入1项中，搅拌均匀，加入含有3g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液至100ml，既得澄明伊维菌素胶体溶液。[0044] 实施例8：
一种伊维菌素胶体溶液，其配方按重量份计分别为：成分药：伊维菌素4份，溶剂：N-甲基-吡咯烷酮5份、乙醇5份，稳定剂（乳化剂）：吐温-80 5份、平平加A-20 8份，增稠剂：卡波姆0.5份。
[0045] 一种伊维菌素胶体注射液的制备方法，其具体工艺过程如下：
1.将4g伊维菌素与5g N-甲基-吡咯烷酮、5g乙醇混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。
[0046] 2.将5g 吐温-80、8g热熔的平平加A-20混合，搅拌均匀，备用。[0047] 3. 将2项加入1项中，搅拌均匀，加入0.5g卡波姆水溶液至100ml，过滤、灌装、灭菌后既得澄明伊维菌素胶溶液。[0048] 实施例9：
一种伊维菌素胶体溶液，其配方按重量份计分别为：成分药：伊维菌素5份，溶剂：α-吡咯烷酮8份、乙醇10份，稳定剂（乳化剂）：EL-20 8份、平平加O 10份，增稠剂：丙二醇海藻酸钠0.2份。
[0049] 一种伊维菌素胶体注溶液的制备方法，其具体工艺过程如下：
1.将5g伊维菌素与8g α-吡咯烷酮、10g乙醇混合，加热至40℃，使伊维菌素全部溶解，备用。2.将8g EL-20、10g热熔的平平加O混合，搅拌均匀，备用。[0051] 3. 将2项加入1项中，搅拌均匀，加入含有0.2g丙二醇海藻酸钠的水溶液至100ml，过滤、灌装、灭菌后既得澄明伊维菌素胶体溶液。
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