杨融辉，等 ＬＲＨ１ ｉｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ［Ｊ］．Ｍｏｄｅｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１６，２４（１８）：２９５０ 来那度胺治疗弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤的进展 Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ ｏｆ Ｃｈｉｎａ，２０１５，３０（２５）：６６８～６７０．［易韦，张著学， ２９５４．［宋扬，任晓平．ＬＲＨ１在骨肉瘤中的表达及ｌ临床意义 吴倩，等．ＩＭＰ３、Ｋｉ一６７和Ｐ１６ 表达与宫颈上皮内瘤变发 ［Ｊ］．现代肿瘤医学，２０１６，２４（１８）：２９５０—２９５４．］ ［６］Ｌｉｎ Ｆ，Ｚｈｅｎｇ ＳＥ，Ｓｈｅｎ ｚ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ＣＸ ——生发展相关性［Ｊ］．中国妇幼保健，２０１５，３０（２５）：６６８—６７０．］ Ｌｉｕ ＪＪ．ＩＭＰ３ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ［Ｊ］．Ｇｕｉｚｈｏｕ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒ— ｎａｌ，２０１３，３７（３）：２７７—２８０．［刘纪昀．ＩＭＶ３及其研究进展 ［Ｊ］．贵州医药，２０１３，３７（３）：２７７—２８０．］ ［１２］ Ｍｈａｗｅｃｈ—Ｆａｕｃｅｇｌｉａ Ｐ，Ｙａｎ Ｌ，Ｌｉｕ Ｓ，ｅｔ ａ１．ＥＲ十／ＰＲ＋／ＴＦＦ３ ＋／ＩＭＰ３一ｉｍｍｕｎｏ—ｐｒｏｆｉｌｅ ｄｉｓｔｉｎｇｕｉｓｈｅｓ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｉｄ ｆｒｏｍ ｓｅ－ ｒｏｕｓ ａｎｄ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ：Ａ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ４０１ ＣＲ４ ａｎｄ ＶＥＧＦ ａｎｄ ｂｌｏｏｄ——ｂｏｒｎｅ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａ—－ ｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｏｓｔｅｏｓａｒｅｏｍａ［Ｊ］．Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ，２０１１，２８（２）：６４９—６５３． ［７］Ｈｏｕ ＭＹ，Ｙａｏ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｕｂｅｒｏｙｌａｎｉｌｉｄｅ ｈｙｄｒｏｘ— ａｍｉｅ ａｃｉｄ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｅｉｓｐｌａｔｉｎ ｏｎ ｔｈｅ ｇｒｏｗｔｈ，ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｉ－ ｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｎｌａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ＂， ２０１６，３８（７）：７７７—７８５．［侯梦一，姚娟，王豪，等．ＳＡＨＡ与顺铂 联合用药对骨肉瘤细胞增殖、凋亡和迁移的影响［Ｊ］．中国细 胞生物学学报，２０１６，３８（７）：７７７—７８５．］ ［８］Ｓｕ ＤＮ，Ｗｕ ＳＰ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＭＶ３ ａｎｄ ＩＧＦ２ ｉｎ ＨＢＶ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｃａｓｅｓ［Ｊ］．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０１３，６２（７）：９７６—９８５． Ｍ．Ｚｈａｎｇ ＹＪ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＭＰ３ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ［１３］ Ｌｉａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ＭＶＤ『Ｊ １．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｉｎａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏ１． １ｅｇｅ，２０１５，２１（１Ｏ）：１３２２—１３２４．［李明，张亚军．ＩＭＶ３蛋白在 子宫颈癌中的表达及其与ＭＶＤ的关系［Ｊ］．海南医学院学 报，２０１５，２１（１０）：１３２２—１３２４．ｊ ［１４］ Ｍａ ＸＹ，Ｚｈａｎｇ Ｚ，Ｙａｎｇ ＺＣ，ｅｔ ａｋ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏ— ［Ｊ］．Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＧｅｒｏｎｔｏｌｏｇｙ，２０１５，２０（５）：１７５—１７８．［苏 冬娜，吴诗品．乙肝相关性肝癌组织中ＩＭＰ３与ＩＧＦ２表达及与 临床病理的相关性［Ｊ］．中国老年学杂志，２０１５，２０（５）：１７５— １７８．］ ［９］Ｂｅｇａｎ Ｐｅｒａｋ Ｒ，Ｄｕｒｄｏｖ ＭＧ，Ｃａｐｋｕｎ Ｖ，ｅｔ ａ１．ＩＭＰ３ ｃａｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ａｇ— ｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｕｒ ｏｆ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｅｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｄｉａｇｎ Ｐａｔｈｏｌ， ２０１２，７（１）：１６５—１７１． ｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｍ￣［Ｊ］．Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｉｎ Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，２０１４，４２ （１７）：４０—４２．［马小彦，张振，杨再昌，等．抗肿瘤新生血管生成 抑制剂临床研究概况［Ｊ］．广州化工，２０１４，４２（１７）：４０—４２．］ ［１５］ Ｌｉ Ｎ，Ｂｕ Ｘ，Ｔｉａｎ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａ— ｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｉｌｓ ｖｉａ ＨＥＲ２一ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ ［１０］Ｙｉ Ｗ，Ｚｈａｎｇ ＺＸ，ｗｕ Ｑ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＩＭＰ３，Ｋｉ～６７ ａｎｄ Ｐ１６ ＮＫ４ ａｎｄ ｔｈｅ ｏｃｃｕＩＴｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏＤｉｎｅｎｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．Ｎｕｔｒ Ｃａｎｃｅｒ，２０１２，６４（６）：８６４—８７０． （编校：蔺明） ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｍａｔｅｒｎａｌ ａｎｄ Ｃｈｉｌｄ 囹综 述囹 来那度胺治疗弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤的进展 杨融辉，李诗文，沈静，廖爱军 Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｙａｎｇ Ｒｏｎｇｈｕｉ，Ｌｉ Ｓｈｉｗｅｎ，Ｓｈｅｎ Ｊｉｎｇ，Ｌｉａｏ Ａｉｊｕｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｓｈｅｎｇｊｉｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆＣｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ Ｓｈｅｎｙａｎｇ １１００００，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｓ ａｎ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒ ｈａｓ ｂｅｅｎ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐ１ｅ ｍｙｅｌ０ｍａ．Ｉｔ ｎｏｔ ｏｎ１ｖ ｃａｎ ｄｉｒｅｃｔｔｖ ｉｎｄｕｃｅ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ，ｂｌ】Ｉ ａｌｓｏ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｖｉａ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ． ＮＫ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ．Ｉｎ ａｄｄｉｔｉｏｎ，ａ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｂａｓｉｃ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈｅｓ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｔｈａｔ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃａｎ ａｌｓｏ ｐｌａｙ ａ ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＤＬＢＣＬ）ｔｈｅｒａｐｙ，ｎｏ ｍａｔｔｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ ｏｒ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ＤＬＢＣＬ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒ—ＣＨＯＰ ｏｒ ｏｔｈｅｒ ｒｅｇｉｍｅｎｓ ｈａｖｅ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｇｏｏｄ ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｉｓ ｔｏ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔＩ＿ｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＤＬＢＣＬ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ，ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｙ，ｒｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１８，２６（０１）：０１２０—０１２３ ７一Ｏ５—１４ 【收稿日期Ｊ ２０ｌ【修回日期】 ２０１７——０６——２７ 【基金项目】 国家自然科学基金（编号：８１２７２６２９） 【作者单位】 中国医科大学附属盛京医院第二血液内科，辽宁沈阳１１００００ 【作者简介】 杨融辉（１９９３一），女，黑龙江克山人，在读硕士研究生，主要从事血液肿瘤诊疗相关研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｙｏｕｋｉｙａｎｇ＠１６３．ｃｏｍ 【通讯作者】 廖爱军（１９７０一），女，辽宁人，主任医师，教授，博士生导师，主要从事多发性骨髓瘤发病机制的研究。 现代肿瘤医学２０１８年０１月第２６卷第０１期 ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ．２０１８，ＶＯＬ．２６，ＮＯ．Ｏ１ ・１２１・ 【指示性摘要】来那度胺作为免疫调节药物已被广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗，其不仅能直接诱导肿瘤细 胞凋亡，还通过炎症因子、ＮＫ细胞、调节Ｔ细胞等发挥重要的免疫调节作用。此外，多项基础及临床研究均 证实来那度胺在弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＤＬＢＣＬ）治疗中也可起到非常重要的作 用，无论对初诊还是复发／难治ＤＬＢＣＬ患者，来那度胺单药或联合Ｒ—ＣＨＯＰ等方案均取得较好的治疗效果。 本文旨在综述来那度胺在治疗ＤＬＢＣＬ的进展。 【关键词】来那度胺；弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤；复发／难治；免疫调节；化疗 【中图分类号】Ｒ７３３．４ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１８）０１—０１２０—０４ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１８．０１．０３２ 我国每年约有８．４万人被诊断为淋巴瘤，其中弥漫大Ｂ 细胞淋巴瘤（ｄｉｆｕｓｅ ｌｒｇａｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＤＬＢＣＬ）是发病率 及巨噬细胞／树突状细胞标记物和炎症介质的表达增加，故 ＨＲ细胞可能对免疫调节剂更加敏感 。 最高的非霍奇金淋巴瘤（ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＮＨＬ），发 病率占ＮＨＬ的４５．８％＿１ Ｊ。随着治疗方案的不断优化及利妥 昔单抗等靶向药物的应用，ＤＬＢＣＬ患者生存期较前明显改 善，即便如此，ＤＬＢＣＬ患者５年总体生存率（ＯＳ）仍仅为４０％ ～６５％＿２ ，一半左右患者面临疾病进展甚至死亡的风险。来 那度胺是一种口服免疫调节剂，已广泛应用于多发性骨髓瘤 的治疗。近年来多项研究表明，来那度胺对ＤＬＢＣＬ的治疗 也具有一定价值 ，本文就来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ机制及疗 效的进展简要综述。 １来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ的作用机制 来那度胺在血液系统肿瘤治疗中的研究主要集中在多 发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，在淋巴瘤中的研究也有 一定进展。来那度胺不仅具有直接的抗肿瘤活性，还能通过 介导肿瘤微环境中Ｂ、Ｔ、自然杀伤细胞（ＮＫ细胞）、树突状细 胞等发挥免疫调节作用。 １．１细胞直接杀伤作用 来那度胺能直接杀伤细胞，这与ｅｅｒｅｂｌｏｎ和ＢＣＲ／ＮＦ— ＫＢ／ＩＲＦ４通路有着重要关联。Ｃｅｒｅｂｌｏｎ是一种广泛表达的 Ｅ３泛素连接酶蛋白，已被确定为沙利度胺致畸的主要靶 点Ｅ４ ３。Ｃｅｒｅｂｌｏｎ也是来那度胺的重要靶分子。体外实验已 经证实，来那度胺能直接结合内源性ｃｅｒｅｂｌｏｎ，使ｃｅｒｅｂｌｏｎ— ＤＮＡ损伤结合蛋白复合物分离重组 Ｊ。来那度胺能激活自 身ｃｅｒｅｂｌｏｎ的Ｅ３泛素连接酶活性，导致Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、锌指 等转录因子快速泛素化和降解，以及促进Ｔ细胞和Ｂ细胞的 活化 。 用来那度胺处理ＤＬＢＣＬ细胞系时发现，来那度胺对生 发中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ细胞增殖抑制效果较差，对非生发中心 （ｎｏｎ—ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ细胞抑制效果较好，这一增殖抑制作用 与下调干扰素调节因子４（ＩＲＦ４）有关，来那度胺能下调Ｂ细 胞受体（ＢＣＲ）依赖性ＮＦ—ＫＢ表达，下调ＩＲＦ４。而ＩＲＦ４特 征性小干扰ＲＮＡ模仿来那度胺的作用促进ＮＦ—ＫＢ活化，产 生来那度胺抵抗作用 。小鼠模型实验还证实，来那度胺还 能通过ＮＦ—ＫＢ通路直接或间接抑制ＤＬＢＣＬ细胞ＤＮＡ合 成，继而抑制细胞增殖 。 １．２免疫调节作用 国外研究利用３种不同聚类算法及全基因组测序对１７６ 例ＤＬＢＣＬ患者肿瘤组织基因表达情况进行分析，确定了ＤＬ— ＢＣＬ有ＯｘＰｈｏｓ、ＢＣＲ／增殖型和ＨＲ这３个主要亚群。３个亚 群独立存在，其中ＯｘＰｈｏｓ型肿瘤细胞内蛋白酶体、调节线粒 体膜电位的分子及凋亡相关分子表达增加，提示这些细胞对 蛋白酶体抑制剂较为敏感；ＨＲ型有明确的炎症／免疫浸润倾 向，能促进Ｔ／ＮＫ细胞受体及活化途径组件表达，促进补体 来那度胺对ＮＫ细胞同样具有调节作用。正常情况下， 人体ＮＫ细胞能识别ＭＨＣ Ｉ类分子的抑制性受体，通过这些 受体与机体其他细胞进行同源配对，活化应激细胞。ＮＫ细 胞能选择性杀伤靶细胞，下调ＭＨＣ Ｉ类分子水平，上调应激 相关分子产生，在免疫反应，尤其在病毒清除、调节树突细胞 功能中起到重要作用 。来那度胺能增加ＮＫ细胞数量，增 强ＮＫ细胞对诱导细胞死亡的能力，增强抗体依赖性细胞毒 作用（ＡＤＣＣ）。来那度胺的ＡＤＣＣ作用可能与Ｔ细胞生成的 ＩＬ一２有关 。研究表明，ＮＫ细胞是Ｂ细胞淋巴瘤的免疫 监测的关键，小鼠模型发现，伴有外周血ＮＫ细胞减低的小 鼠对化疗敏感性减退，提示ＮＫ细胞可能参与化疗中的免疫 调节 。在ＣＤ２０ ＮＨＬ细胞系中证实，来那度胺能通过多 种方式提高ＮＫ细胞的介导抗体依赖性细胞毒作用（ＡＤ— ＣＣ），促进ＮＫ细胞ＩＦＮ一 产生 。 调节Ｔ细胞（Ｔｒｅｇ细胞）在人体自身免疫及肿瘤杀伤中 具有重要调节作用。体外及体内研究均证实Ｔｒｅｇ细胞参与 ＤＬＢＣＬ细胞的细胞毒作用，来那度胺能调节大鼠Ａ２０淋巴 瘤细胞模型中Ｔｒｅｇ细胞 。来那度胺对树突细胞同样具有 免疫调节作用，但目前尚无研究直接证实来那度胺通过Ｔｒｅｇ 细胞或树突细胞调节ＤＬＢＣＬ细胞的细胞毒作用。 ２来那度胺在ＤＬＢＣＬ治疗中的作用 多项研究证实，无论是来那度胺单药还是与利妥昔单 抗、Ｒ—ＣＨＯＰ、Ｒ—ＥＳＨＡＰ、ＲＩＣＥ等化疗方案联合在初诊及复 发／难治ＤＬＢＣＬ的治疗中，均取得明显效果。 ２．１一线治疗 目前对来那度胺在ＤＬＢＣＬ治疗的应用主要集中在复 发／难治患者，但来那度胺对初诊ＤＬＢＣＬ也有一定疗效。一 项Ⅱ期研究表明，来那度胺联合Ｒ—ＣＨＯＰ（利妥昔单抗联合 环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松治疗），即Ｒ２ＣＨＯＰ方 案，总体反应率（ＯＲＲ）可达９８％，８０％可达ＣＲ，２年无进展 生存率（ＰＦＳ）为６４％，ＯＳ为７８％，明显优于Ｒ—ＣＨＯＰ组 （ＰＦＳ ２８％，ＯＳ ４６％），在ｎｏｎ—ＧＣＢ和ＧＣＢ亚型间ＰＦＳ及 ０ｓ无明显差异 。另一项研究用同样的治疗方案得出，来 那度胺无剂量依赖性毒性，以２５ ｍｇ／ｄ的剂量治疗初诊ＤＬ— ＢＣＬ不增加不良反应风险，ＯＲＲ可达１００％，ＣＲ ７７％ 。在 老年患者总一线应用来那度胺联合Ｒ—ＣＨＯＰ方案也明显提 高了患者ｃＲ及ＰＦＳ比例。¨ 。目前来那度胺拟对５６０名初 诊ＤＬＢＣＬ的Ⅲ期患者进行临床随机对照试验（ＲＣＴ）正在进 行，研究以安慰剂为对照组，联合标准ＣＨＯＰ方案进行化疗， 试验组以来那度胺１５ ｍｇ／ｄ治疗１４天，对照组口服等量安 慰剂，本项研究将于２０１７年完成 。 ２．２复发／难治ＤＬＢＣＬ治疗 ・１２２・ Ｂ 复发／难治ＤＬＢＣＬ是目前ＤＬＢＣＬ治疗的一个瓶颈。临 ＣＲ和ＯＲＲ分别为４７．４％和７８．９％。中位随访２４．６个月，２ 床试验表明，来那度胺不仅在复发／难治滤泡淋巴瘤、小淋巴 细胞淋巴瘤、边缘区Ｂ细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等非霍奇 金淋巴瘤的治疗中取得进展 复发／难治ＤＬＢＣＬ治疗均有效。 年ＰＦＳ和ＯＳ分别为４４％和６３％，认为ＬＲ—ＥＳＨＡＰ方案安 全可行 。 ，还能有效改善复发／难治 ＤＬＢＣＬ患者预后，来那度胺单药或联合Ｒ—ＣＨＯＰ等方案对 ２．２．１来那度胺单药 目前来那度胺单药用于ＤＬＢＣＬ治 疗数据较少。一项研究根据是否为生发中心亚型，对４Ｏ例 Ｆｅｌｄｍａｎ等人的研究对１６例首次复发及初诊高危难治 ＤＬＢＣＬ患者行来那度胺复合ＲＩＣＥ方案（利妥昔单抗、异环 磷酰胺、卡铂、依托泊苷）（ＲＩＣＥＲ）治疗的Ｉ／ＩＩ期研究发现， 由１０ ｍｇ每周逐渐加量，复合ＲＩＣＥ治疗，患者无明显剂量依 赖性血液学风险出现，２５ ｍｇ的剂量安全可行，３／４级血液学 毒性反应于对症治疗后均缓解。３个疗程ＲＩＣＥＲ方案化疗 复发／难治ＤＬＢＣＬ进行口服来那度胺单药的挽救性治疗，２５ ｍｇ／ｄ，口服２１ ｄ，２８ ｄ为１周期。结果显示，ｎｏｎ—ＧＣＢ患者 后行自体干细胞移植，再予来那度胺巩固治疗１年，６０％患 疗效（ＯＲＲ ５２．９％，ＣＲ ２３．５％）明显优于ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ患者 （ＯＲＲ ８．７％，ＣＲ ４．３％），但ＯＳ间比较无明显差异 。另 一项回顾性研究分析１２３例复发／难治ＤＬＢＣＬ患者应用来 那度胺单药治疗，１５或２５ ｍｇ／ｄ，口服２１ ｄ，２８ ｄ为１周期，直 至疾病进展。中位随访４．５年，ｎｏｎ—ＧＣＢ患者（ＣＲ ３２％，ＰＲ ３３％）疗效优于ＧＣＢ患者（ＣＲ Ｏ％，ＰＲ ３％），ｎｏｎ—ＧＣＢ患者 中位ＰＦＳ ３７个月，优于ＧＣＢ组ＰＦＳ ３０个月；来那度胺２５ ｍｇ 组（ＣＲ ２１％，ＰＲ ２３％）疗效优于１５ ｍｇ组（ＣＲ ０％，ＰＲ ８％）， 但总生存期相似，认为ｎｏｎ—ＧＣＢ患者及高剂量来那度胺对 复发／难治ＤＬＢＣＬ患者较为敏感 。意大利一项开标单臂 多中心Ⅱ期研究中，研究者对４８例不适合自体干细胞移植 （ＡＳＣＴ）的复发／难治ＤＬＢＣＬ（包括ＡＳＣＴ后复发患者）口服 来那度胺治疗（２５ ｍｇ／ｄ，口服２１天，２８天为１周期）直至疾 病进展，研究得出１年ＰＦＳ为７０％，患者耐受性好，除１例死 于肠梗阻外，其余患者不良反应较少，３—４级血液学毒性少 见，安全有效 Ｊ。 ２．２．２联合Ｒ单药来那度胺联合利妥昔单抗单药（Ｒ２方 案）治疗复发／难治ＤＬＢＣＬ患者有一定效果。Ｉｖａｎｏｖ等人 以来那度胺２５ ｍｇ／ｄ，口服２１ ｄ，利妥昔单抗３７５ ｍｇ／ｍ ，注 射７ ｄ，２８ ｄ为１周期，最长１２个月的化疗中，ＯＲＲ ４１．２％， ＣＲ ３５．３％，２年ＯＳ为４５％，２年ＰＦＳ为３８％，效果较好 。 还有研究以２０ ｍｇ／ｄ，服用２１ ｄ，每２８ ｄ一个疗程，联合利妥 昔单抗３７５ ｍｇ／ｍ 治疗，得出ＯＲＲ ２８％，中位ＰＦＳ ２．８个月 的结果，认为利妥昔单抗加口服来那度胺治疗复发／难治 ＤＬＢＣＬ具有良好的耐受性和有效性 。 ２．２．３联合Ｒ—ＣＨＯＰ ４０％左右患者在一线应用Ｒ— ＣＨＯＰ方案治疗后复发或治疗无效，对复发／难治ＤＬＢＣＬ患 者，来那度胺联合Ｒ—ＣＨＯＰ或ＣＨＯＰ方案治疗有效。Ｔｉｌｌｙ 等人对２７例患者行来那度胺联合Ｒ—ＣＨＯＰ方案的Ｉ ｂ期 研究，探究来那度胺有效剂量及安全性，研究认为２５ ｍｇ的 剂量安全有效，可以作为推荐剂量，６疗程ＯＲＲ ９６％，ＣＲ／ ＣＲｕ ７４％，疗效较好 。欧洲一项开标多中心研究收集４９ 例老年Ⅱ一Ⅳ级ＤＬＢＣＬ患者行来那度胺（１５ ｍｇ）联合Ｒ— ＣＨＯＰ治疗，６疗程后ＣＲ ８６％，ＰＲ ６％，２年生存率９２％，２ 年ＰＦＳ ８０％。ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ患者与ｎｏｎ—ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ患者间 疗效差异不明显，推测Ｒ—ＣＨＯＰ方案联合来那度胺能改善 ｎｏｎ—ＧＣＢ患者不良预后。不良反应主要为中性粒细胞减少 和血小板减少，未发生４级非血液学不良反应 Ｊ。 ２．２．４联合Ｒ—ＥＳＨＡＰ或ＲＩＣＥ方案研究通过来那度 胺结合Ｒ—ＥＳＨＡＰ方案（利妥昔单抗、依托泊苷、顺铂、阿糖 胞苷、甲强龙）（ＬＲ—ＥＳＨＡＰ）治疗复发或难治性ＤＬＢＣＬ。得 出最大耐受剂量（ＭＴＤ）为１０ ｍｇ，且所有毒性反应发生在ＬＲ —ＥＳＨＡＰ方案化疗过程中，无４—５级非血液学毒性发生， 者达到ＣＲ，１３％患者ＰＲ，认为来那度胺用于ＲＩＣＥ方案是可 行的，不增加毒性负担 Ｊ。 ２．３来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ的不良反应 来那度胺用于ＤＬＢＣＬ无剂量依赖性毒性，辅助以利妥 昔单抗为基础的化疗无需降低剂量，未明显增加不良反应风 险，安全性较好。来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ常见不良反应主要 为血液学毒性，血液学毒性则主要表现为粒细胞减少及血小 板减少，发热性粒细胞减少罕见。不良反应发生于化疗过程 中，但持续时间较短，可自行恢复或对症治疗后恢复。来那 度胺常见非血液学不良反应包括疲劳、恶心、神经病、头晕、 肌肉酸痛、腹泻、乳酸脱氢酶升高、高血糖、低蛋白血症等，但 ３—４级非血液学毒性并不常见。应用来那度胺有增加血栓 形成风险，且ＤＬＢＣＬ患者，尤其是ｎｏｎ—ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ患者具 有潜在的深静脉血栓形成风险，但研究显示，在应用来那度 胺化疗同时予阿司匹林预防性抗凝，不增加血栓形成风 险 。 ３展望 来那度胺无论对复发／难治ＤＬＢＣＬ还是初诊ＤＬＢＣＬ均 有较好的治疗效果，尤其对ｎｏｎ—ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ具有更加明显 的治疗价值，国外Ⅲ期研究正在进行。但目前国内外对来那 度胺作用于ＤＬＢＣＬ的机制尚未完全明确。国内除少数病例 报道外尚无应用来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ的数据。在奥法木单 抗等新药尚未上市之前，对利妥昔单抗等化疗产生复发耐药 的患者以及存在双打击等高危因素的患者，来那度胺可否作 为一种潜在治疗药物，值得临床医生进一步探究。 【参考文献】 ［１］ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ／Ｃｈｉ— ｎｅｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｃｈｉｎｅｓｅ Ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．Ｃｈｉ— ｎｅｓｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｄｉｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ（２０１３）［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ，２０１３，３４（９）：８１６—８１９． ［中华医学会血液学分会，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会． 中国弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（２０１３年版）［Ｊ］． 中华血液学杂志，２０１３，３４（９）：８１６—８１９．］ ［２］ Ｊｉａｎｇ Ｗｅｎｑｉ，Ｈｕａｎｇ Ｈｕｉｑｉａｎｇ．Ｔｈｅ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｕｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌｒａｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｃｈｉｎａ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｊ Ｈｅ— ｍａｔｏｌ，２０１４，３５（４）：３５７—３６０．［姜文奇，黄慧强．中国弥漫大Ｂ 细胞淋巴瘤治疗方案的演变及疗效［Ｊ］．中华血液学杂志， ２０１４，３５（４）：３５７—３６０．］ ［３］ Ｉｚｕｔｓｕ Ｋ．Ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ［Ｊ］．Ｒｉｎｓｈｏ Ｋｅｔｓｕｅｋｉ，２０１７，５８（５）：４８０—４８６． ［４］Ｉｔ０ Ｔ，Ａｎｄｏ Ｈ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ［Ｊ ３．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１０，３２７（５９７１）：１３４５— １３５０． ［５］Ａ Ｌｏｐｅｚ—Ｇｉｒｏｎａ，Ｄ Ｍｅｎｄｙ，Ｔ Ｉｔｏ，ｅｔ ａ１．Ｃｅｒｅｂｌｏｎ ｉｓ ａ ｄｉｒｅｃｔ ｐｒｏ— 现代肿瘤医学２０１８年０１月第２６卷第０１期 ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ．２０１８，ＶＯＬ．２６，ＮＯ．０１ ・１２３・ ｔｅｉｎ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ａｎｄ ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ［１８］Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ ＧＳ，Ｃｈｉａｐｐｅｌｌａ Ａ，Ｗｉｔｚｉｇ ＴＥ，ｅｔ ａ１．ＲＯＢＵＳＴ：Ｌｅｎａ－ ｌｉｄｏｍｉｄｅ——Ｒ——ＣＨＯＰ ｖｅｒｓｕｓ ｐｌａｃｅｂｏ——Ｒ—・ＣＨＯＰ ｉｎ ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎｄ ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１２，２６（１ １）： ２３２６—２３３５． ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ＡＢＣ—ｔｙｐｅ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌ，２０１６，１２（１３）：１５５３—１５６３． ［６］ Ｇａｎｄｈｉ ＡＫ，Ｋａｎｇ Ｊ，Ｈａｖｅｎｓ ＣＧ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔｓ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎｄ ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃｏ—－ｓｔｉｍｕｌａｔｅ Ｔ ｃｅｉｌｓ ｂｙ ｉｎｄｕｃｉｎｇ・－ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒｓ Ｉｋａｒｏｓ ａｎｄ Ａｉｏｌｏｓ ｖｉａ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ［１９］Ｈａｂｅｒｍａｎｎ ＴＭ，Ｌｏｓｓｏｓ ＩＳ，Ｊｕｓｔｉｃｅ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｏｒａｌ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ａ ｈｉｇｈ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅ— ｔｈｅ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ＣＲＩＡ（ＣＲＢＮ．）［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａ— ｔｏｌ，２０１４，１６４（６）：８１１—８２１． ｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｍａｎｔｌｅ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ， ２００９，１４５（３）：３４４—３４９． ［２０］ Ｆｅｒｒｅｒｉ ＡＪ，Ｓａｓｓｏｎｅ Ｍ，Ｚａｊａ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｈｏ ａｒｅ ｎｏｔ ｅｌｉｇｉｂｌｅ ｆｏｒ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：Ａｎ ｏｐｅｎ ｌａｂｅｌ， ［７］Ｚｈａｎｇ ＬＨ，Ｋｏｓｅｋ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｅｆｉｃａｃｙ ｉｆｎ ａｃｔｉｖａ－ ｔｅｄ Ｂ——ｃｅｌｌ—－ｌｉｋｅ ｓｕｂｔｙｐｅ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ——ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｓ ｄｅ－－ ｐｅｎｄｅｎｔ ｕｐｏｎ ＩＲＦ４ ａｎｄ ｃｅｒｅｂｌｏｎ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ， ２０１３，１６０（４）：４８７—５０２． ［８］Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ—Ｉｌｉｚａｌｉｔｕｒｒｉ ＦＪ，Ｒｅｄｄｙ Ｎ，Ｈｏｌｋｏｖａ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｍｕｎｏ— ｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ ＣＣ—－５０１３ ｏｒ ＣＣ——４０４７ ａｎｄ ｆｉｔｕｘｉｍａｂ ｅｎｈａｎｃｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａ ｓｅｖｅｒｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｍｏｄｅｌ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２００５，１１（１６）：５９８４— ５９９２． ［９］Ｍｏｎｔｉ Ｓ，Ｓａｖａｇｅ ＫＪ，Ｋｕｔｏｋ儿，ｅｔ ａ１．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ——ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｄｅｎｔｉｉｆｅｓ ｒｏｂｕｓｔ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｏｎｅ— ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｈｏｓｔ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０５ （５）：１８５１—１８６１． ［１０］ Ｃａｌｉｇｉｕｒｉ ＭＡ．Ｈｕｍａｎ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１２ （３）：４６１—４６９． 『１ １］ Ｇｒｉｂｂｅｎ ＪＧ，Ｆｏｗｌｅｒ Ｎ，Ｍｏｒｓｃｈｈａｎｓｅｒ Ｆ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｉｎ Ｂ—ｃｅｌｌ ｎｏｎ—Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎ－ ｃｏｌ，２０１５，３３（２５）：２８０３—２８１１． ［１２］Ｚｉｔｖｏｇｅｌ Ｌ，Ｋｅｐｐ Ｏ，Ｋｒｏｅｍｅｒ Ｇ．Ｉｍｍｕｎｅ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｇｉｍｅｎｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１１，８（３）：１５１—１６０． ［１３］Ｗｕ Ｌ，Ａｄａｍｓ Ｍ，Ｃａｒｔｅｒ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｎａｔｕｒｌａ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｍｏｎｏｃｙｔｅ——ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ——ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ—ｔｒｅａｔｅｄ ＣＤ２０ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００８，１４（１４）：４６５０—４６５７． ［１４］ Ｓａｋａｍａｋｉ Ｉ，Ｋｗａｋ ＬＷ，Ｃｈａ ＳＣ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｖａｃｃｉｎｅ ａｎｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｂｅａｒｉｎｇ ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉ— ａ，２０１４，２８（２）：３２９—３３７． ［１５］ Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ ＧＳ，ＬａＰｌａｎｔ Ｂ，Ｍａｃｏｎ ｗＲ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃｏｎ－ ｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｒ—ＣＨＯＰ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｎｏｎ ——ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ—－ｃｅｌｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ｎｅｗｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ，ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２０１５，３３（３）：２５１—２５７． ［１６］ Ｎｏｗａｋｏｗｓｋｉ ＧＳ，ＬａＰｌａｎｔ Ｂ，Ｈａｂｅｒｍａｎｎ ＴＭ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃａｎ ｂｅ ｓａｆｅｌｙ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｒ—ＣＨＯＰ（Ｒ２ＣＨＯＰ）ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｉｔｉｌａ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ：Ｐｈａｓｅ Ｉ ｓｔｕｄｙ ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１１，２５（１２）：１８７７—１８８１． ［１７］Ｔｈｉｅｂｌｅｍｏｎｔ Ｃ，Ｔｉｌｌｙ Ｈ，Ｇｏｍｅｓ ｄａ Ｓｉｌｖａ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ——ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｆｉｒｓｔ—・ｌｉｎｅ ｆｉｔｕｘ－ ｉｍａｂ ｐｌｕｓ ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ，ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ，ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ，ａｎｄ ｐｒｅｄｎｉ－ ｓｎａｅ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１７，２０：７２６—７８４． ｓｉｎｇｌｅ—ｏ１１１１，ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ ｐｈａｓｅ ２ ｔｉｒａｌ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ， ２０１７，４（３）：ｅ１３７一ｅ１４６． ［２１］Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ—Ｉｌｉｚａｌｉｔｕｒｒｉ ＦＪ，Ｄｅｅｂ Ｇ，Ｚｉｎｚａｎｉ ＰＬ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈｅｒ ｒｅ— ｓｐｏｎｓｅ ｔｏｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌｒａｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａｉｎ ｎｏｎｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ——ｃｅｌｌ——ｌｉｋｅ ｔｈａｎ ｉｎ ｇｅｒｍｉｎａｌ ｃｅｎｔｅｒ Ｂ—ｃｅｌｌ—ｌｉｋｅ ｐｈｅｎｏｔｐｙｅ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ，２０１１，１１７（２２）： ５０５８—５０６６． ［２２］ Ｍｏｎｄｅｌｌｏ Ｐ，Ｓｔｅｉｎｅｒ Ｎ，Ｗｉｌｌｅｎｂａｃｈｅｒ Ｗ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｉｎ ｒｅ－ ｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｉｓ ｉｔ ａ ｖａｌｉｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎ［Ｊ］？Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ，２０１６，２１（９）：１１０７—１１１２． ［２３］Ｉｖａｎｏｖ Ｖ，Ｃｏｓｏ Ｄ，Ｃｈｅｔａｉｌｌｅ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｉｆｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｌｅｎａｌｉ— ｎｏｍｉｄｅ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃ— ｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２０１４， ５５（１１）：２５０８—２５１３． ［２４］Ｗａｎｇ Ｍ，Ｆｏｗｌｅｒ Ｎ，Ｗａｇｎｅｒ—Ｂａｒｔａｋ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｏｒｌａ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ ｃｅｌｌ，ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ ａｎｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｅｄ ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｉｒａｌ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉ— ａ，２０１３，２７（９）：１９０２—１９０９． ［２５］Ｔｉｌｌｙ Ｈ，Ｍｏｒｓｃｈｈａｕｓｅｒ Ｆ，Ｓａｌｌｅｓ Ｇ，ｅｔ １ａ．Ｐｈａｓｅ １ｂ ｓｔｕｄｙ ｏｆｌｅｎａｌｉｄ— ｏｍｉｄｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ—ＣＨＯＰ（Ｒ２一ＣＨＯＰ）ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｂ—ｃｅｌｌｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０１３，２７（１）：２５２ —２５５． ［２６］ Ｖｉｔｏｌｏ Ｕ，Ｃｈｉａｐｐｅｌｌａ Ａ，Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｅｔｔｉ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｌｕｓ Ｒ—－ＣＨＯＰ２１ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｎｔｒｅａｔｅｄ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—— ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＲＥＡＬ０７ ｏｐｅｎ—ｌａｂｅｌ，ｍｕｈｉｃｅｎｔｒｅ， ｐｈａｓｅ ２ ｔｒｉｌａ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ，２０１４，１５（７）：７３０—７３７． ［２７］ Ｍａｒｔｉｎ Ａ，Ｒｅｄｏｎｄｏ ＡＭ，Ｄｌｏｕｈｙ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａ— ｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｒ—ＥＳＨＡＰ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ａ ｐｈａｓｅ １ ｂ ｓｔｕｄｙ ｆｒｏｍ ＧＥＬＴＡＭＯ ｇｒｏｕｐ ［Ｊ］．Ｒｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１６，１７３（２）：２４５—２５２． ［２８］ Ｆｅｌｄｍａｎ Ｔ，Ｍａｔｏ ＡＲ，Ｃｈｏｗ ＫＦ，ｅｔ ａ１．Ａｄｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｏ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ，ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ，ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（ＲＩＣＥＲ）ｉｎ ｆｉｒｓｔ— ｒｅｌａｐｓｅ／ｐｒｉｍａｒｙ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ，２０１４，１６６（１）：７７—８３． ［２９］Ｚｉｎｚａｎｉ ＰＬ，Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ Ｃ，Ｄｅｒｅｎｚｉｎｉ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｅｆｉｆｃａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ａｎｄ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｅｌｄｅｒｌｙ ｒｅ— ｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ—ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］． Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２０１３，３１（４）：２２３—２２４． （编校：蔺胡）