・１８０・ 中华保健医学杂志２０１７年４月第ｌ９卷第２期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，Ａｐｒｉｌ ２０１７，Ｖｏｌ １９，Ｎｏ．２ ・综 癫痫与骨代谢的相关性研究的进展 马淑芳，邹丽萍 ［关键词］抗癫痫药； 骨代谢； 癫痫 ［中图分类号］Ｒ７４２．１ ［文献标识码］Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／．ｉｓｓｎ．１６７４—３２４５．２０１７．０２．０２９ 素，不影响维生素Ｄ和钙的水平 ｌ３］。刘萌等＿１４］研究对含苯妥 中国癫痫流行病学调查显示我国癫痫患病率为０．５％， 首次发病年龄多在儿童、青少年ｌｌ¨。在老年人群中调查显示， ６５～７４岁的癫痫患病率为７０．５／１０万，７５—８４岁为１６８．５／１０ 万。８５岁以上为１５１．９／１０万［２］。目前已有大量研究报道癫痫与 骨代谢有一定的关系，尤其是在儿童和老年的癫痫患者中， 骨代谢疾病影响着人类的健康和生活质量。本研究在癫痫抗 癫痫药物对骨的影响、基础研究方面对癫痫和骨代谢的关系 进行了综述。 １抗癫痫药物对癫痫患者的骨代谢研究影响 自２０世纪８Ｏ年代，国外陆续研制并上市了多种抗癫痫 药物（ＡＥＤＳ），包括拉莫三嗪（ＬＴＧ）、托吡酯（ＴＰＭ）、奥卡西平 （ＯＸＣ）、左乙拉西坦（ＬＥＶ）等。关于拉莫三嗪对骨代谢的影 响，文献报道较少，Ｋｉｍ等＿３＿发现拉莫三嗪能明显增加血清骨 钙素水平．但不影响骨密度、血清钙和维生素Ｄ水平。但也有 研究认为儿童长期的ＬＴＧ治疗，与低骨密度和骨形成降低 有关 。托吡酯（，Ｉ’ＰＭ）是一种弱的碳酸酐酶抑制剂，不太可能 诱导肝酶，但可能增强肝酶诱导作用 。计建军等 对托吡酯 单药治疗对癫痫儿童骨代谢的影响进行Ｍｅｔａ分析，发现ＴＰＭ 对ＢＡＰ、ＡＬＰ无影响，能使ＤＰＤ／Ｃｒ，ＢＭＤ降低。Ｃａｎｓｕ等 研 究发现ＯＸＣ治疗者与健康对照相比，碱性磷酸酶、骨钙素升 高，但骨密度没有显著变化。Ｂａｂａｙｉｇｉｔ等＿８＿报道奥卡西平治疗 的患儿与健康儿童相比．血清碱性磷酸酶升高，骨密度降 低。Ａｋｓｏｙ等＿９＿通过对１ １７例癫痫患儿的观察发现，服用奥卡 西平患儿骨密度降低，降低程度与服用时间显著相关。 Ｈａｍｅｄ等Ｅ１０１￣ｔＪ认为短期服用奥卡西平对癫痫患儿骨代谢并 无影响。Ｓｅｒｉｎ等［１１］发现．与对照组同年龄性别患儿相比，左 乙拉西坦治疗至少两年骨密度无明显变化，血清碱性磷酸酶 也无差异。 丙戊酸钠（ＶＰＡ）、卡马西平（ＣＢＺ）、苯妥英钠是临床常用 的传统的ＡＥＤＳ，对骨代谢的影响报道较多。柯钟灵等＿１２］研究 采用Ｍｅｔａ分析方法定量分析丙戊酸钠对癫痫患儿骨代谢的 影响，结果显示，丙戊酸对癫痫患儿血钙、血磷和ＡＬＰ无影 响，但丙戊酸组的骨密度及２５一（ＯＨ）ＶｉｔＤ均低于对照组。也 有报道使用卡马西平增加尿ＤＰＤ、血清碱性磷酸酶和骨钙 基金项目：首都市民健康项目培育项目（Ｚ１４１１００００２１１４００１）；国家 自然科学基金资助项目（项目编号：８１４７１３２９） 作者单位：１００８５３北京，解放军总医院儿童医学中心（马淑芳，邹丽 萍）；北京脑重大疾病研究院癫痫研究所（邹丽萍） 通信作者：邹丽萍，Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｏｕｌｉｐｉｎｇ２ｌ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 英钠的抗癫痫药物对癫痫患者骨密度（ＢＭＤ）和骨代谢的影 响，采用Ｍｅｔａ分析对国内外学者关于抗癫痫药与ＢＭＤ及骨 代谢关系的研究结果进行系统评价，显示含苯妥英钠的抗癫 痫药物能明显降低腰椎的ＢＭＤ和血液中２５一（ＯＨ）ＶｉｔＤ以 及明显升高ＡＬＰ。Ｍｅｉｅｒ等 ］提到酶诱导性抗癫痫药物与骨 折风险高有关，苯妥英钠是最有可能影响骨代谢的药物。 在老年癫痫患者骨健康方面的影响因素较多，Ｅｎｓｒｕｄ 等［１６］避免多个潜在的混杂因素（年龄、种族、就诊区域、健康 状态、妨碍工作和生活的疼痛、体育活动、吸烟情况、饮酒情 况、钙摄人情况、糖尿病、慢性肾疾病、维生素Ｄ摄入、二磷酸 盐的使用，选择性５一羟色胺抑制剂的使用情况、体质指数、 基线骨密度）发现．在老年男性中．非酶诱导性抗癫痫药（加 巴喷丁、丙戊酸钠、拉莫三嗪、左乙拉西坦）与髋部骨量流失 相关。Ｊｅｔｔｅ等［１７］研究５０岁以上人群使用抗癫痫药物与非创 伤性骨折的关系发现，大多数的人群在使用抗癫痫药后均会 增加非创伤性骨折的风险，仅有丙戊酸钠与骨折风险增加 无关。 ＡＥＤＳ是否会改变骨代谢．目前仍存在争议。许多研究调 查存在方法的局限性，如选择偏倚、缺乏对照、样本量小、未 考虑到混杂因素等＿ｌ８］。因此在评估ＡＥＤＳ对骨代谢的影响 时，应该尽量注意一下几点：（１）选择研究类型的证据强度； （２）控制混杂因素如性别、年龄、体重指数、钙摄人量、体育锻 炼情况、阳光照射情况、是否有影响或者干扰骨代谢的其他 疾病等；（３）明确使用ＡＥＤＳ的类型、种类及疗程的长短； （４）尽量选用特异的骨代谢指标。 ２基于动物实验的抗癫痫药物对骨代谢研究 Ａｎｗａｒ等 对瑞士白化雌鼠分别给予３种不同的药物包 括苯妥英钠、丙戊酸钠和左乙拉西坦的研究．发现苯妥英钠 和丙戊酸钠能明显的降低腰椎（Ｌ２一Ｌ４）的骨密度，并降低 能碱性磷酸酶和羟脯氨酸，升高抗酒石酸酸性磷酸酶和增加 尿钙排出；左乙拉西坦不影响骨转换标记物。Ｆｅｋｅｔｅ等Ｉ２０］则 研究左乙拉西坦对去除睾丸大鼠骨健康的影响结果显示，在 左乙拉西坦组骨密度和骨矿物质含量明显降低．骨形成标记 物血清骨保护素（ＯＰＧ）明显降低，骨吸收标记物Ｉ型胶原羧 基端交联肽（ＣＴＸ一１）升高。在此类大鼠中预防骨质疏松方面 雌激素比雄激素更有效，尽管左乙拉西坦对骨的影响的具体 机制尚不明确，但是左乙拉西坦介导的雌激素水平降低可能 是导致骨疏松相关的机制之一。丙戊酸钠可能通过下述机制 影响骨代谢：（１）直接增加破骨细胞活性，影响骨代谢平衡， 中华保健医学杂志２０１７年４月第１９卷第２期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，Ａｐｒｉｌ ２０１７，Ｖｏｌ １９，Ｎｏ．２ ・１８１・ 导致骨量减少；（２）对肝功能产生影响，阻止维生素Ｄ酶的分 解作用，导致活性维生素Ｄ浓度升高；（３）直接作用于骨细 胞，抑制骨细胞的生长，降低骨细胞增值率；（４）对抗甲状旁腺 功能亢进引起的肠道对钙的重吸收；（５）影响骨转换，促进骨 吸收和骨生成加速，导致矿物质密度下降；（６）影响体内激素 水平，导致骨丢失率增加。苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平等 属于肝酶诱导剂，可增强细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）活性，诱导维 生素Ｄ降解．另外间接引起体内雌激素水平下降，降低成骨 细胞活性。研究显示苯巴比妥能使体外培养的人类肝细胞 ＣＹＰＣ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｂ６和３Ａ４的ｍＲＮＡ的表达增加。另 外的一个体外研究显示奥卡西平和卡马西平明显使人类肝 细胞表达ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６和ＣＹＰ３Ａ￥ 。 Ｐｅｔｔｙ等 报道小鼠成骨细胞表达钠电压门控通道．卡马 西平和苯妥英钠能阻断钠通道，从而推断该种抗癫痫药能够 直接影响成骨细胞的功能．潜在的影响骨强度。Ｓｉｍｋｏ等 研 究托吡酯和拉莫三嗪对去势大鼠骨密度和骨代谢的影响，发 现拉莫三嗪和托吡酯能明显降低ＢＭＤ和损害骨的机械强 度。托吡酯是碳酸酐酶抑制剂，可造成代谢性酸中毒，代谢性 酸中毒能通过破骨细胞激活而促进骨流失，还可引起同型半 胱氨酸和维生素Ｂ１２缺乏，而同型半胱氨酸可通过增加破骨 细胞活动、降低成骨细胞活动和直接对骨基质的作用来影响 骨健康。拉莫三嗪是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（ＵＧＴ） 诱导剂．ＵＧＴ酶的同工酶ＵＧＴ１和ＵＧＴ２在外源性物质和内 源性物质如甾体激素、甲状腺激素、脂溶性维生素、胆红素和 胆酸等的代谢中发挥重要的作用。 综上所述．癫痫与骨健康是影响人类健康及生活质量的 两大疾病，涉及范围较广。无论癫痫疾病本身还是抗癫痫药 对骨健康的影响具体机制仍不清楚，今后应对二者的关系做 进一步研究．为癫痫患者骨代谢异常提供新的治疗思路。 参考文献 ［１］常琳，王小姗．中国癫痫流行病学调查研究进展［Ｊ］．国际神 经病学神经外科学杂志，２０１２，３９（２）：１６１—１６４． ［２］Ｃａｒｌｓｏｎ Ｃ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＣＴ．Ｓｐｅｃｉａｌ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ｔｈｅ ｅｌｄｅｒｌｙ， ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ，ａｎｄ ｂｏｎｅ ｈｅａｌｔｈ［Ｊ］．Ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ （Ｍｉｎｎｅａｐ Ｍｉｎｎ），２０１６，２２（１）：２４６—２６１． ［３］Ｋｉｍ ＳＨ，Ｌｅｅ ＪＷ，Ｃｈｏｉ ＫＧ，ｅｔ ａ１．Ａ ６－ｍｏｎｔｈ ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ ｗｉｔｈ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］． Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ，２００７，１０（２）：２９１—２９５． ［４］Ｇｕｏ ＣＹ，Ｒｏｎｅｎ ＧＭ，Ａｔｋｉｎｓｏｎ ＳＡ．Ｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ ｖａｌｐｒｏａｔｅ ａｎｄ ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍａｙ ｂｅ ａ ｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｒｅｄｕｃｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｂｏｎｅ ＩＴＩａＳＳ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２００１，４２（９）： １１４１—１１４７． ［５］Ｖｅｓｔｅｒｇａａｒｄ Ｐ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｇｒｏｗｔｈ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ， ２０１５，１７（２）：１４１－１５０． ［６］计建军，赵利平，张建丰，等．托吡酯单药治疗对癫痫儿童骨代 谢影响的Ｍｅｔａ分析［Ｊ］．儿科药学杂志，２０１５，３（１１）：７－１２． ［７］Ｃａｎｓｕ Ａ，Ｙｅｓｉｌｋａｙａ Ｅ，Ｓｅｒｄａｒｏｇｌｕ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｏｎｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｕｓｉｎｇ ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ，２００８，３９（４）：２６６—２７１． ［８］ＢａｂａｙｉｇｉｔＡ，ＤｉｒｉｋＥ，ＢｏｂｅｒＥ，ｅｔ ａｔＡｄｖｅｒｓｅ ｅｆｆｃｅｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａ￣Ｎｅｕｒｏｌ，２００６，３５（３）： １７７—１８１． ［９］Ａｋｓｏｙ Ａ，Ｓｏｎｍｅｚ ＦＭ，Ｄｅｇｅｒ Ｏ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｌｅｐｔｉｎ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｔｕｍｏｖｅｒ ｉｎ ｐｒｅｐｕｂｅｔｒｌａ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ ｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．Ｊ Ｐｅｄｉｍｒ Ｅｎｄｏｃｆｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０１１，２４（９—１０）：７０３—７０８． ［１０］Ｈａｍｅｄ ＳＡ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ａｎｄ ｍｉｎｅｒｌａ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ，２０１１，１０（２）：２６５—２８０． ［１１］Ｓｅｒｉｎ ＨＭ，Ｋｏｃ ＺＰ，Ｔｅｍｅｌｌｉ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｂｏｎｅ ｍｉｎｅｒｌａ ｃｏｎｔｅｎｔ ｌａｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｉｒｃ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｍｅｄｉｃａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ， ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ，ａｎｄ ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ，２０１５，５１ （６）：２２ｔ－２２４． ［１２］柯钟灵，林希，孙立军，等．丙戊酸对癫痫患儿骨代谢影响的 Ｍｅｔａ分析［Ｊ］＿中国循证儿科杂志，２０１３，８（５）：３５６—３６２． ［１３］Ｈａｍｅｄ ＳＡ．Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｂｏｎｅ ｔｕｒｎｏｖｅｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｂｏｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ［Ｊ］．Ｅｘｏｐｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６，９ （２）：２６７－２８６． ［１４］刘萌，张瑞麟，雷兆锦，等．含苯妥英钠抗癫痫药物治疗方案 对骨密度和骨代谢影响的系统评价［Ｊ］．中国新药杂志， ２０１３，２２（１９）：２２８６－２２８９． ［１５］Ｍｅｉｅｒ Ｃ，Ｋｒａｅｎｚｌｉｎ ＭＥ．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃｓ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｈｅａｌｔｈ［Ｊ］．Ｔｈｅｒ Ａｄｖ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ Ｄｉｓ，２０１１，３（５）：２３５－２４３． ［１６］Ｅｎｓｕｒｄ ＫＥ，Ｗａｌｃｚａｋ ＴＳ，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ＴＬ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｕｓｅ ａｎｄ ｒａｔｅｓ ｏｆ ｈｉｐ ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ｉｎ ｏｌｄｅｒ ｍｅｎ：ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００８，７１（１０）：７２３－７３０． ［１７］Ｊｅｔｔｅ Ｎ，Ｌｉｘ ＬＭ，Ｍｅｔｇｅ ＣＪ，ｅｔ ａ１．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎｔｒａｕｍａｔｉｃ ｆｒａｃｔｕｒｅｓ：ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ［Ｊ］．Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ，２０１１，６８（１）：１０７—１１２． ［１８］ Ｎａｋｋｅｎ ＫＯ，Ｔａｕｂｏｌｌ Ｅ．Ｂｏｎｅ ｌｏｓｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｓｅ ｏｆ ｎａｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ［Ｊ］．Ｅｘｐｅ￣Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｓａｆ，２０１０，９（４）：５６１— ５７１． ［１９］Ａｎｗａｒ ＭＪ，Ｒａｄｈａｋｉｒｓｈｎａ ＸＶ，Ｖｏｈｏｒａ Ｄ．Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ ａｎｄ ｓｏｄｉｕｍ ｖａｌｐｒｏａｔｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｉｎｄｕｃｅ ｂｏｎｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｆｅｍａｌｅ ｍｉｃｅ［Ｊ］．Ｃａｎ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０１４，９２（６）：５０７－５１１． ［２０］Ｆｅｋｅｔｅ Ｓ，Ｓｉｍｋｏ Ｊ，Ｇｒａｄｏｓｏｖａ Ｉ，ｅｔ １ａ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｌｅｖｅｔｉｒａｃｅｔａｍ ｏｎ ｒａｔ ｂｏｎｅ ｍｆｌ￣ｓ，ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ， ２０１３，１０７（１－２）：５６－６０． ［２１］Ｆａｎ ＨＣ，Ｌｅｅ ＨＳ，Ｃｈａｎｇ ＫＰ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ａｎｔｉ—ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｏｎ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ， ２０１６，１７（８）：１２４２． ［２２］Ｐｅｔｔｙ ＳＪ，Ｍｉｌｌｉｇａｎ ＣＪ，Ｔｏｄａｏｒ Ｍ，ｅｔ １ａ．Ｔｈｅ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ａｎｄ ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ ｉｎｈｉｂｉｔ ｎａｔｉｖｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ，２０１６，５７（９）：１３９８－１４０５． ［２３］Ｓｉｍｋｏ Ｊ，Ｆｅｋｅｔｅ Ｓ，Ｇｒａｄｏｓｏｖａ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｅｆｅｃｔ ｏｆ ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ ｎａｄ ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ ｏｎ ｒａｔ ｂｏｎｅ ｍａｓｓ。ｓｔｕｒｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｃｉ，２０１４，３４０（１－２）：８０－８５． （收稿日期：２０１６—１１－０８；修回日期：２０１７—０２—０４）