药剂学综述甲硝唑剂型的研究

【摘要】：甲硝唑为硝基咪唑类药物，具有广谱抗厌氧菌、杀灭原虫的作用现已广泛应用于临床。目前市场上常见的剂型有片剂、胶囊、栓剂、乳膏、洗剂等，不同的剂型在临床上的运用各有不同，如：甲硝唑缓释片若采用结肠靶向技术，则可使甲硝唑在结肠中缓慢释放并均匀分布于结肠各段，提高结肠炎症部位局部药物浓度，降低吸收入血的药物量，从而提高疗效；甲硝唑泡腾片则在崩解时产生大量泡沫，增加了药物与病变部位的直接接触，有利于药物活性成分分布充分，储留时间长，生物利用度高；甲硝唑胶囊剂主要用于急性智齿冠周炎、局部牙槽脓肿、牙髓炎、根尖周炎等的治疗；复方甲硝唑阴道栓避免口服甲硝唑片对患者的胃肠刺激，增加了治疗的效果，有效的防止了炎症复发。

【关键词】：甲硝唑；常见各种剂型；研究综述

甲硝唑（metronidazole）为硝基咪唑类药物，具有广谱抗厌氧菌、杀灭原虫的作用现已广泛用于治疗毛滴虫感染性阴道炎、难辨梭菌性结肠炎、非链球菌扁桃体炎等。[1]其杀菌机制尚未完全阐明，厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。但对大多数厌氧菌具有强大抗菌作用。口服或直肠给药后能迅速而完全地吸收，蛋白结合率＜20% ，吸收后广泛分布于各组织和体液中，且能通过血脑屏障，药物有效浓度能够出现在唾液、胆汁、乳汁、羊水、精液、尿液、脓液和脑脊液中。[2]它在人体内的排出代谢过程均较缓慢，其血浓度

中的半衰期在8-10h，且能够通过局部、静脉输液、口服等多途径进行给药，一般来说，通过口服及局部给药的方式，能够在人体内进行迅速吸收，且容易进入到组织内。[3]它被美国FDA定义为有妊娠风险的B类药物。[4]目前市场上常见的剂型有片剂、胶囊、栓剂、乳膏剂、注射剂等，本文将对其上所述的几种剂型进行研究讨论。

1 甲硝唑片剂

口服甲硝唑的生物利用度和静脉给药已被证明是类似的，然而，

前者更具成本效益和更容易的供应。[5]故人们对片剂型的研究要多于注射剂型，以下选用两种时下研究较多的缓释片制剂与泡腾片剂型进行深入讨论。

1.1甲硝唑缓释片

亲水凝胶骨架缓释片是应用亲水性聚合物为骨架材料制成的药物制剂。口服后遇消化液发生水化作用生成凝胶，药物通过扩散或(和)凝胶骨架溶蚀的方式释药。在口服缓控释制剂中，亲水凝胶骨架缓释片因释药变异小、安全性高、工艺简单、成本低、技术成熟而占有重要地位。[6]

将甲硝唑与羟丙甲纤维素(HPMC)、乳糖等辅料混合均匀,用丙烯酸树脂NE 30D 与HPMC 水溶液混匀做黏合剂制软材, 过12目不锈钢筛网制粒，60℃干燥，与适量微粉硅胶、硬脂酸镁混匀，压片，包衣，即得甲硝唑缓释片，每片含甲硝唑750mg, 每片重约1g。[7]

甲硝唑结肠定位缓释片采用了结肠靶向技术，可使甲硝唑在结肠中缓慢释放并均匀分布于结肠各段，提高结肠炎症部位局部药物浓度，降低吸收入血的药物量，从而提高疗效，降低因全身性药物分布

而引起的不良反应。[1]

毛锐等[1] 采用RP-HPLC法测定人血浆中甲硝唑的浓度，对比研究甲硝唑结肠定位缓释片与普通片在健康人体内的药代动力学。采用随机交叉自身对照试验设计，对12例健康受试者（男女各半）先后单次和多次口服受试制剂甲硝唑结肠定位缓释片与参比制剂甲硝唑普通片进行药代动力学对比研究。采用RP-HPLC法测定血药浓度、DAS2.0药代动力学软件计算药代动力学参数、SPSS 17.0进行统计分析。甲硝唑结肠定位缓释片与普通片比较，Tmax显著滞后。Cmax明显降低，表明其具有典型的缓释特征。Ala’a F. Eftaiha等[8] 将甲硝唑纳入一个亲水性聚合物基体——壳聚糖黄原胶的混合物，这种二元壳聚糖黄原胶结合形成了水凝胶，对其进行了测试，测试以甲硝唑为模型控制药物释放的能力，并得出结论，作为亲水性聚合物的壳聚糖黄原胶的混合物基质，可使甲硝唑有更好吸收的速度和吸收程度。

1.2 甲硝唑泡腾片

甲硝唑泡腾片除含有甲硝唑主料外，还含有粘膜吸收促进剂、流

体分散剂，崩解快、起效迅速。药物崩解时产生的大量泡沫增加了药物与病变部位的直接接触，有利于药物活性成分分布充分，储留时间长，生物利用度高，能提高临床疗效，且价格便宜，使用方便。[9]

李亚明等[10]研制以甲硝唑和盐酸土霉素为主药的复方泡腾片。处方：甲硝唑200g，盐酸土霉素250g，富马酸616g，碳酸氢钠818g，羧甲基淀粉钠50g，乳糖20g，十二烷基硫酸钠20g，硬脂酸镁适量，共制成1000片。将富马酸、碳酸氢钠、甲硝唑及盐酸土霉素分别粉

碎过24目筛, 其中富马酸和碳酸氢钠于70℃恒温干燥箱中通风烘干。按处方量称取甲硝唑、盐酸土霉素以及辅料混合均匀，加粘合剂制成软材，用18目筛制粒，所得颗粒置于60恒温干燥箱中干燥。然后将其与处方量的富马酸、碳酸氢钠干燥品用18目药筛整粒。压片，密封包装，避光贮存。本品在5min内可完全崩解, 每片平均发泡量达53mL，甲硝唑和盐酸土霉素的含量测定平均回收率分别99.49%，100.76%, 所制泡腾片符合中国药典规定。

2 甲硝唑胶囊剂

人工牛黄甲硝唑胶囊为复方制剂，其主要成分为甲硝唑与人工牛黄，甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大抗炎作用，人工牛黄具解热抗炎作用此制剂主要用于急性智齿冠周炎、局部牙槽脓肿、牙髓炎、根尖周炎等的治疗。[11]

韦广辉[12]建立了人工牛黄甲硝唑胶囊中甲硝唑溶出度的测定方法，采用紫外分光光度法，检测波长为277nm，测定人工牛黄甲硝唑胶囊中甲硝唑的体外溶出度。甲硝唑的质量浓度在4.22-20.10μg/mL范围内与吸光度呈良好的线性关系(r=0.9998 )，平均回收率为99.00%，RSD为0.55%（n=6）。

姚华等[13]建立人工牛黄甲硝唑胶囊的微生物限度检查方法。该药物采用测定霉菌和酵母菌数；用离心沉淀薄膜过滤法，即离心沉淀后，取上液用pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液300mL，每次50mL进行冲洗，测定细菌数；离心沉淀后用取上液用pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液500mL，每次100mL冲洗，进行控制菌(大肠埃希菌)的检查。结果：

该药物对白色念珠菌和黑曲霉菌无抑制作用；离心沉淀薄膜过滤法可消除该药物对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌的抑制作用，回收率达75%以上。

3 甲硝唑栓剂

复方甲硝唑栓为中西医结合的药物，其主要成分为甲硝唑，该药对加特纳菌、弯曲弧菌类等厌氧菌有非常强大的抑制作用及高浓度的

[14]杀灭作用。复方甲硝唑阴道栓也避免了过往口服甲硝唑片对患者的

胃肠刺激，增加了患者用药的规范性和足量性，增加了治疗的效果，有效的防止了炎症复发。[15]

成丹[16]制备了复方甲硝唑泡腾栓并建立质量标准。所用处方：甲硝唑40g、诺氟沙星20g、醋酸泼尼松1.5g、碳酸氢钠10g、酒石酸氢钾18g、半合成脂肪酸甘油酯型(38型)80g，羊毛脂及石蜡适量，制成100粒。将处方量半合成脂肪酸甘油酯（38型）加入不锈钢桶内，加温至35-40℃，熔化，加入适量羊毛脂和石蜡，然后加入酒石酸氢钾及碳酸氢钠，搅拌均匀后加入处方量的甲硝唑、诺氟沙星及醋酸泼尼松，再搅拌均匀用栓剂自动灌装机分装，称平均栓重，即制成100粒。所制栓剂的鉴别检查等结果均符合中国药典2010年版二部相应规定。

4 甲硝唑乳膏

5％甲硝唑乳膏是《中国医院制剂规范》1995年版二部收载的医院制剂。临床上用于治疗毛囊虫病、痤疮、酒糟鼻等皮肤病，是常用的皮肤科外用药。[17]

朱雪龙等[18]用一下处方跟制备方法，制备了复方甲硝唑乳膏，并

采用该药物对患有痤疮的患者进行治疗临床效果进行研究分析。处方：甲硝唑2 g，硫酸新霉素1 g，硫磺3 g，水包油乳膏基质制成100g ，凡士林15g，硬脂酸15g，单硬脂酸甘油脂6g，羟苯乙脂0 .1g，吐温-80 3g，甘油7.5g，纯化水加至100g。制备：取硫酸新霉素、甲硝唑加入适量纯化水溶解备用。油相：取凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油脂置水浴上加热溶化，温度置70-80℃。水相：取纯化水、羟苯乙酯、甘油、吐温- 8 0 加热至70-80℃。乳化：将水相缓缓加入油相，边加边搅拌，朝同一方向搅拌至5 0 ℃左右，加入新霉素、甲硝唑，最后加入硫磺粉，搅拌至冷即可。采用复方甲硝唑乳膏对患有痤疮的患者进行治疗的临床效果非常明显。

何梅等[19]将甲硝唑制备工艺进行优选，以解决乳膏涂抹时的颗粒感问题。处方组成：甲硝唑：50g，硬脂酸：120g，羊毛脂：20g，白凡士林：230g，甘油：50g，三乙醇胺：20g，羟苯乙脂：2g，十二烷基酸钠：2. 5g，蒸馏水适量，全量1000g。将油相( 硬脂酸、羊毛脂、白凡士林)及水相( 三乙醇胺、甘油、羟苯乙酯、纯化水) 分别按比例混合。药物加入水相是指把药物先溶于水相中,再分次加入油相混合，搅匀。药物加入油相是指把药物溶解油相中，再分次加入水相混合，搅匀。药物加入基质方法是将甲硝唑过六号筛，再等量递加到混合后的基质中，搅拌均匀即得。此法制得的乳膏膏体均匀、细腻，涂抹时无颗粒感。

5 甲硝唑注射剂

李江华[20]考察甲硝唑注射液生产工艺的主要影响因素，其所用的

甲硝唑注射液的配制方法：取处方量的甲硝唑和氯化钠溶于约1/2热注射用水中，加入活性炭，搅拌，脱碳，加注射用水至全量，调pH值，滤过，灌装，115℃ 30分钟灭菌，发现活性炭的用量(w/w) 对甲硝唑注射液有显著性影响，吸附时间次之，pH值影响不大。Mohammad Ali Mapar等[21]研究了在病灶内注射甲硝唑与葡甲胺锑酸盐从而用于治疗利什曼皮肤病，所有病灶进行治疗，每周一次病灶内注射甲硝唑，但结果最后显示，局部注射甲硝唑对治疗利什曼皮肤病的影响微小。

结语

甲硝唑是一种在临床应用广泛的抗生素，但是它也有不良反应，其中一种是会对外周和中枢神经系统有毒性，最常见的不良神经效应

[22]是周围神经病变。药物的剂型是临床使用最终形式，即药物通过剂

型输送到体内发挥疗效。故在研究甲硝唑的药理作用与不良反应同时，还可以研究通过改变它的剂型，改变给药途径，从而尝试提高疗效，降低不良反应，更好地在临床发挥作用。 【参考文献】

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