第五章 氯霉素的生产工艺
5.1 概述
氯霉素（Chloramphenicol）的化学名称为D-苏式-(-)-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide。
OHHNOOHClClO2N
氯霉素
本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149℃~153℃。本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。比旋度[α]25D+18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D-苏型（1R,2R型）和L-苏型（1S,2S型）；另一对为D-赤型（1R,2S型）和L-赤型（1S,2R型）。未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。药典收载的本品为D-苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH2OHCH2OHHNHCOCHCl2Cl2HCOCHNHHHOHHOCH2OHCl2HCOCHNHHOHCH2OHHNHCOCHCl2HOHNO2NO2NO2D-赤型（1R,2S型）NO2L-赤型（1S,2R型）D-苏型（1R,2R型）L-苏型（1S,2S型）
目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。我国在1951年开始对氯霉素进行合成研究，
建成生产合霉素的车间。20世纪60年代开始生产氯霉素。在几十年的生产实践中，科技工作者对其合成路线，生产工艺及副产物综合利用等方面作了大量的研究工作，使生产技术水平有了大幅度提高。已经成为化学工艺学研究典范。
5.2 合成路线及其选择
从氯霉素的化学结构看，它的基本骨架是苯基丙烷，功能基除苯环上的硝基外，C-1及
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C-3上各有一个羟基，C-2上有一个二氯乙酰胺基。基本骨架的构成主要有下面两种：
CCCCCCCCC
C-1上的羟基可由羰基还原得到，或采用双键加成的方法在C-1上引入羟基，同时于C-2加进卤原子（即一次引入两个功能基）。C-2上的二氯乙酰胺基可由氨基的二氯乙酰化制得，而氨基可由卤原子经胺化转化而得。C-3上的伯醇基可由酯基还原，或由C-2上具有活泼氢的化合物通过甲醛的加成而形成。苯环上的硝基可用混酸硝化引入，但还应考虑何时引入的问题，因为混酸中硝酸具有氧化性质，若在羟基，氨基形成后引入硝基，则须将它们保护起来；如不保护，则必须在0~5℃甚至-20℃的低温下进行硝化反应。
具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛或对硝基苯甲醛；而具有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮，苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。因为氯霉素有两个手性碳原子，若合成方法不当，可能产生等量的4个立体异构体。因此，从上述原料出发增加2个或1个碳原子构成基本骨架和引入所需官能团时，都必须考虑立体构型问题。首先要选择合适的方法，使产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分先后顺序和拆分方法进行研究。采用不对称合成的方法立体定向地合成所需的单一光学异构体是今后研究的方向。
要解决氯霉素立体构型问题，应注意以下几点：
(1) 采用刚性结构的原料或中间体 具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。如使用反式-溴代苯乙烯或反式桂皮醇为原料合成氯霉素时，产物为符合要求的苏型。
(2) 利用空间位阻效应 如甘氨酸与1分子对硝基苯甲醛反应生成Schiff碱，后者再进行反应时，由于立体位阻的影响，产物主要是苏型异构体。
(3) 使用具有立体选择性的试剂 应用异丙醇铝为还原剂使氯霉素中间体羰基还原时，生成物中苏型异构体占优势；用钠硼氢还原时，则无立体选择性。
下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素的合成路线。
5.2.1 以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线
5.2.1.1 以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线
1. 对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线
对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合的产物不仅具备了氯霉素的苯甲基结构基本骨架，而且苯环上的硝基，C-1上的羟基，C-2上的氨基也都具备。至于C-3上的羟基，可通过羧酸酯的还原得到。合成路线如下：
H2NCH2COOHO2NHNCHCOOHOHHNO2HClH2OO2NHNH2.HClCOOHOHHO2NCHO
HOCH3OHHClO2NHNH2.HClHOCOOCH3OHH(D,L)COOHCOOHON2(D)HNH2.HClCOOCH3OHHCa(BH4)2
HNHCOCHCl2CH2OHOHH
O2NHNH2CH2OHOHHCl2CHCOOCH3O2N 83
这条路线的特点是在第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不仅形成了基本骨架，同时引入了C-1与C-2上所需的羟基和氨基，而且利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff 碱的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的羰基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心几乎全是苏型结构，经D-酒石酸拆分得到单一异构体。这条路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少。我国曾经用过此法生产，由于合成方法中存在的实际问题，现在已经不再使用该方法。此法的缺点是缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体,另外需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。
2. 对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线 对硝基苯甲醛与乙醛进行羟醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用还原剂将醛还原成醇．然后从反式对硝基肉桂醇出发经加成、环氧化、L-酒石酸铵拆分等步骤而得氯霉素。
HCH2OHO2NHBr2O2NH2OHBrCH2OHHKOHO2NHOCH2OHOH(D,L)HOCOONH4COONH4OHH(D,L)COOHCOOHCH3OHO2N(D)HNH2HOCH2OHOHHHOCl2CHCOOCH3O2NHNHCOCHCl2CH2OHOHH
本路线的特点是使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成一次引入2个功能基，由于加成反应的机理所决定，得到的最终产物为符合要求的苏型。这条路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。 5.2.1.2以苯甲醛为起始原料的合成路线
苯甲醛与乙醛反应后再经还原得到肉桂醇，然后经下列过程制得氯霉素。
HCH2OHBr2HHO1.HOCOOH2.Cl2CHCOOCH3COOHH2OH3COHBrCH2OH丙酮OHHH3COCH3ONH3BrHNHCOCHCl2Fe2+CH2ONO2ONO2O2NH3COCH3ONH2OHHNOOHClClCH3OHNO3O2N
这条路线的特点是最后引入硝基．这是由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响，使硝基利于进入对位，故硝化反应的产物中对位体的收率高达88％，但硝化反应需在低温进行，因而需要制冷设备，这是其缺点。
NHCOCHCl2
5.2.2以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线
5.2.2.1以乙苯为原料的合成路线
1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线
Long和Troutman于1949年发表经关键中间体对硝基苯乙酮合成氯霉素方法，但所产用合成对硝基苯乙酮的合成路线却难以在工业上实现。使用的方法为以对硝基苯甲酰氯在乙基醇镁的存在下与丙二酸二乙酯作用，然后用硫酸处理生成物而得到对硝基苯乙酮。而对硝基苯甲酰氯则需以对硝基甲苯为原料，经氧化和氯化二步反应得到。
我国科学家设计了以乙苯为原料经硝化氧化合成对硝基苯乙酮的方法，成功地解决了这个关键中间体的生产问题，并对这条氯霉素合成路线整个工艺进行了系统的研究，为我国氯霉素生产奠定了基础。
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OCH3HNO3H2SO4O2NCH3V2O5O2O2NCH3
对硝基苯乙酮经溴代后可得溴代对硝基苯乙酮。然后与乌洛托品反应，将溴原子转化为伯胺盐酸盐，进行乙酰化，再与甲醛进行羟醛缩合，增加1个碳原子并引入了C-3的羟基。此时产生第一个手性中心，得到一对对映异构体。将羰基采用异丙醇铝-异丙醇进行还原又生成第二个手性中心。由于采用特定的还原剂和加之充分利用反应物的化学特定因素，使此还原反应成为具有高度立体选择性的还原，产物为占优势的一对苏型对映体，而赤型的异构体很少。光学拆分后得到所需构型的单旋体“氨基醇”，最后经二氯乙酰化反应引入二氯乙酰基而得到氯霉素。
OCH3O2NBr2OCH2BrO2N(CH2)6N4HClO2NOCH2NH2.HCl(CH3COO)2CH3OONaHOCH2NHCOCH3HCHOO2NO2NONHCOCH3(CH3)2CHOHCH[(CH3)2CHO]3AlCH2OHO2NOHCH2OHHHNCH3OHH+H2OO2NOHCH2OHHNH2H光学拆分O2NOHCH2OHCl2CHCO2CH3HNH2HO2N1R,2ROHCH2OHHClHNClO 这条路线的优点是起始原料廉价易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高，在化学合成上巧妙利用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性合成。缺点是合成步骤较多，产生大量的中间体和副产物，如无妥善的综合利用途径，必将增加生产负担和巨大的环境污染，对操作者和生产厂家而言，无法回避的就是解决劳动保护和“三废”治理的问题。 2. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线
此条路线是将对硝基乙苯经亚硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后经Neber转位，得对硝基-α-氨基苯乙酮，代替了上述路线的氧化溴化Delépine三步反应。其余步骤与上述路线相同。
SO2ClOCH3O2NO1.NaOH/CH3CH2OH2.HCl/H2OO2NCH2NH2.HClCH2CH2ONONaOHO2NNOHCH3O2NNOSOOCH3
本法优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。但其缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用仍较困难。故与上述路线相比并没有显示多少优越性。
5.2.2.2以苯乙烯为起始原料的合成路线
1. 从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线
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在氢氧化钠的甲醇溶液中，苯乙烯与氯气反应生成氯代甲醚化物，经硝化反应后，再用氨处理得到α-羟基对硝基苯乙胺，再经乙酰化、以重铬酸钠氧化，得到乙酰胺基对硝基苯乙酮。
OCH2Cl2CH3CH2OHH(CH3COO)2CH3OONaO2NOHCH2OHHHNCH3OCH3ClHNO3H2SO4O2NNa2Cr2O7O2NOCH3ClNH3O2NOCH2OHHHNCH3OOHNH2
这条合成路线的优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高、耗酸少、生产过程安全。缺点是胺化一步收率不够理想。
2. 从苯乙烯出发制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线
早在1957年我国科学家邢其毅研究出经Prins反应合成氯霉素的路线。苯乙烯与溴水加成生成的β-溴代苯乙醇，按照反式消除的规律脱去一分子水，主要生成反式β-溴代苯乙烯。经Prins反应得到构型仍为反式的4-苯基-5-溴代-1,3-二氧六环，在10.13 mPa（100大气压）下氨解转化为氨基化合物，氨解反应近乎100%地发生了Walden翻转，结果生成顺式异构体。开环后生成苏型苯丙二醇，后者经拆分后得到D-苏型苯丙二醇。
OHBr2H2OHOHCH2OHHNH2光学拆分OHCH2OHH2SO4HHNO3NH2O2N1R,2RHBrBrH+OBrONH3OONH2HH+H2OHCHOHOHCH2OHCl2CHCO2CH3HNH2O2N1R,2ROHCH2OHHClHNClO
这条合成路线的特点是：① 合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应便可得到氯霉素，与从乙苯出发的路线比较少了三步反应；② 合成路线前四步的中间体均为液体，这样就节省了大量固体中间体分离、干燥及输送设备，减轻了劳动强度，有利于实现连续化、自动化和提高劳动生产率。此路线的缺点是需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。
综上所述，氯霉素的合成路线有许多，很多中间体有较好的工业价值，在药物研究中经常使用。下面就以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理分节叙述。
5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程
5.3.1对硝基乙苯的制备
1. 工艺原理
在生产上，乙苯的硝化采用浓硫酸与硝酸配成的混酸作硝化剂。混酸中硫酸的作用为：① 使硝酸产生硝基正离子NO2+，后者与乙苯发生亲电取代反应；② 使硝酸的用量减少至近于理论量；③ 浓硫酸与硝酸混合后，对铁的腐蚀性很小，故硝化反应可以在铁制反应器
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中进行。
乙苯分子中的乙基为供电子基团，它使邻位和对位的电子密度显著增加，故反应产物以邻位和对位的硝基乙苯为主，同时仍有少量的间硝基乙苯产生。
CH3HNO3H2SO4CH3NO244%~46%NO26%~8%CH3O2N46%~48%CH3
在硝化过程中，当局部的酸浓度偏低且有过量的水存在时，则硝基化合物生成后即刻能转变为其异构体亚硝酸酯，后者在反应温度升高时遇水分解成酚类。 在乙苯硝化制备对硝基乙苯的过程中，还生成二硝基乙苯酚，后者在高温下能迅速分解，如不事先除去，在蒸馏硝基乙苯的末期就会发生爆炸事故。由于二硝基乙苯酚的钠盐在水中的溶解度不大，故在生产过程中必须注意保证把它全部洗去。二硝基乙苯酚为柠檬黄色，其钠盐为橘黄色，可根据产物颜色的变化来确定是否完全洗净除去。 2. 工艺过程
在装有推进式搅拌的不锈钢（或搪玻璃）混酸罐内，先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃。取样化验，要求配制的混酸中，硝酸含量约32％，硫酸含量约56％。
在生产上，混酸配制的加料顺序与实验室不同。在实验室用烧杯做容器，不产生腐蚀问题，在生产上则必须考虑这一点。20%~30%的硫酸对铁的腐蚀性最强，而浓硫酸对铁的腐蚀作用则弱。混酸中浓硫酸的用量要比水多得多，将水加于酸中可大大降低对混酸罐的腐蚀。其次，在良好的搅拌下，水以细流加于浓硫酸中产生的稀释热立即被均匀分散，因此不会在实验时发生的酸沫四溅的现象。
在装有旋浆式搅拌的铸铁硝化罐中，先加入乙苯。开动搅拌，调至28℃，滴加混酸，控制温度在30℃~35℃。加毕，升温至40℃~45℃，继续搅拌保温 1 h ，使反应完全。然后冷却至20℃，静置分层。分去下层废酸后，用水洗去硝化产物中的残留酸，再用碱液洗去酚类，最后用水洗去残留碱液，送往蒸馏岗位。首先将未反应的乙苯及水减压蒸出，然后将余下的部分送往高效率分馏塔，进行连续减压分馏压力为5.3×103 Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体。
在安全问题上，需特别注意以下几点。① 浓硝酸是强氧化剂，遇有纤维、木块等立即将其氧化，氧化产生的热量使硝酸激烈分解引起爆炸。浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性，应注意防护。② 在配制混酸以及进行硝化反应时，因有大量稀释热或反应热放出，故中途不得停止搅拌及冷却。如发生停电事故，应立即停止加酸。③ 精馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸。
3. 反应条件及影响因素
（1）温度对反应的影响 作为一般规律，温度升高，反应速度加快，这对反应是有利的。但在乙苯硝化反应中，若温度过高会生成大量副产物，严重时有发生爆炸的可能性。乙苯的硝化为激烈的放热反应，温度控制不当，会产生二硝基化合物，并有利于酚类的生成。所以在硝化过程中，要有良好的搅拌和冷却，及时把反应热除去，以控制一定的温度使反应正常进行。
（2）配料比对反应的影响 为避免产生二硝基乙苯，硝酸的用量不能过多，可接近理
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论量（乙苯与硝酸的摩尔比为1:1.05）。硫酸的脱水值（DVS值）也不能过高（控制在2.56,此值比苯的硝化的DVS值大，但比甲苯硝化的DVS值小）。
（3）乙苯质量对反应的影响 应严格控制乙苯质量，乙苯的含量应高于95%，其外观、水分等各项指标应符合质量标准。乙苯中若水分过多，色泽不佳，则使硝化反应速度变慢，而且产品中对位体含量降低，致使硝化收率下降。
5.3.2对硝基苯乙酮的制备
1. 工艺原理
由于次甲基比甲基易被氧化，因此对硝基乙苯分子中乙基在较缓和的条件下氧化时，次甲基转变为羰基而生成对硝基苯乙酮；但是在激烈的条件下进行氧化，则生成对硝基苯甲酸。这两个反应并不是截然分开的，在对硝基乙苯氧化过程中，应注意控制反应条件，尽力减少对硝基苯甲酸的生成。
OCH3O2NO2Co(C14H30CO2)Mn(OAc)2O2NOCH3O2NO2Co(C14H30CO2)Mn(OAc)2O2NOHHCOOHH2OCH3
本反应是对硝基乙苯在催化剂硬脂酸钴和乙酸锰的作用下与氧化剂（O2）进行的游离基反应，反应分为三个阶段。
（1）开始反应阶段（亦称诱导期） 在这阶段主要是生成一定数量的对硝基乙苯-α-游离基，而这一自由基的生成需要能量，因此在反应初期需要加热。催化剂硬脂酸钴的作用是降低反应活化能，因此能缩短反应时间和降低反应温度。
CH3O2NΔO2NCH3自由基H
（2）连锁反应阶段 游离基与氧分子反应生成对硝基乙苯-α-过氧游离基，此过氧游离基再与另一分子对硝基乙苯作用生成对硝基乙苯-α-过氧化物和游离基。后者再重复上述反应，使连锁反应继续下去。生成的过氧化物在催化剂作用下分解生成目的物——对硝基苯乙酮。
OCH3O2O2NO2N对硝基乙苯-α-过氧游离基OON2CH3CH3O2NCH3O2NOOHCH3O2NOCH3对硝基乙苯-α-过氧化物（3）连锁反应的中断 在反应系统中若游离基之间发生下列反应，则不能生成游离基，结
果使反应中断。
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OCH3O2NOOHO2NOHCH3O2NCH3O2NCH3HO2NCH3O2NO2NCH3CH3CH3O2N
2. 工艺过程
将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），其量各为对硝基乙苯重量的十万分之五。从塔底往塔内通进压缩空气，使塔内压力达0.49 mPa（5 kg/cm2），并调节尾气压力使达2.9×103 Pa（300 mm水柱）左右。逐渐升温至150℃以激发反应，反应开始后，随即发生连锁反应并放热。这时适当地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135℃进行反应。收集反应生成的水，并根据汽水分离器分出的冷凝水量判断反应进行的程度。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。
反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、未反应的对硝基乙苯、微量过氧化物以及其它副产物等。在对硝基苯乙酮未析出之前，根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。然后充分冷却，使对硝基苯乙酮尽量析出。过滤，洗去对硝基苯甲酸钠盐后，干燥，便得对硝基苯乙酮。对硝基苯甲酸的钠盐溶液经酸化处理后，可得副产物对硝基苯甲酸。
分出对硝基苯乙酮后所得的油状液体仍含有未反应的对硝基乙苯。用亚硫酸氢钠溶液分解除去过氧化物后，进行减压蒸馏，回收的对硝基乙苯可再用于氧化反应。
硬脂酸钴的制法是用澄明的硬脂酸钠稀醇溶液（pH 8~8.5）加到硝酸钴溶液中，使硬脂酸钴析出，过滤，洗涤至无硝酸根离子干燥便得乙酸锰催化剂是将10%乙酸锰溶液与沉淀碳酸钙（乙酸锰与碳酸钙的重量比为1:9）混合均匀，干燥便得。
3. 反应条件与影响因素
（1）催化剂的作用
大多数变价金属的盐类及其氧化物均有催化作用。它们既能促进游离基的生成，从而加速对硝基乙苯过氧化物的生成速度；又能促进其的分解，得到所需的产物。铜盐和铁盐对过氧化物的分解作用过于猛烈，以至会削弱连锁反应，故不宜采用，且反应中应注意防止微量铁的混入。乙酸锰的催化作用则较为缓和，氧化收率有明显提高，同时用碳酸钙作它的载体，可保护过氧化物不致分解过速，从而使反应平稳地持续下去。
催化剂乙酸锰的应用，使对硝基苯乙酮的生产有了很大改观。但是，随着生产的发展，发现乙酸锰也不是十分理想的催化剂。主要问题是收率不够高，反应周期长。为此，我国的科技工作者又做了大量的催化剂筛选工作，从中找到了性能较乙酸锰更好的催化剂——硬脂酸钴。在采用氧气催化时，其最突出的优点是反应温度比用乙酸锰催化低10℃，因而有利于安全生产。此外，反应时间比以前减少一半以上，缩短了反应周期；收率有所提高，而且催化剂的用量仅为以前的1/15。在改用空气氧化法后，则采用硬脂酸钴与乙酸锰碳酸钙混合催化剂。
苯胺、酚类和铁盐等物质对硝基乙苯的催化氧化反应有强烈的抑制作用，故应防止这类物质的混入。此外，进入反应系统中的空气应经空气过滤设备净化，以防机油随空气进
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入反应液。铅油、带色胶管等物质混入反应液中也都对反应有显著抑制作用，也应多加注意。
（2）反应温度
对硝基乙苯的催化氧化反应是强烈的放热反应，开始需要供给一定的热能使产生游离基，当反应激发后便能激烈地进行连锁反应而放出大量的热量，此时若不能及时地将产生的热量移去，则产生的游离基越来越多，温度急剧上升，就会发生爆炸事故。但如果冷却过度，又会造成连锁反应中断，使反应过早停止。因此，当反应激发后，必须适当降低反应温度，使反应维持在既不过分激烈而又能均匀出水的程度。
（3）反应压力
用空气作氧化剂较用氧气为安全，所以生产上采用空气氧化法。根据反应方程式可以看出，此氧化反应是使气体分子数减少的反应（生成的水经冷凝后分出），所以加压对反应应该是有利的。实际情况也是如此。当用空气常压氧化时，氧的浓度很低，反应进行的很慢，生产周期长。增大空气压力，提高了反应液中对硝基苯乙酮的含量，加快了反应速度，有利于反应的进行。但反应压力超过0.49 mPa（5 kg/cm2）时，对硝基苯乙酮的含量增加不显著，故生产上采用0.49 mPa 压力的空气氧化方法。
(4) 对硝基乙苯质量对氧化反应的影响
对硝基乙苯是乙苯经硝化得到的。由于硝化反应副产物较多，若控制不当会严重影响对硝基乙苯的质量。如果使用质量不好的对硝基乙苯进行氧化，会使对硝基苯乙酮得率降低，成品含量低，晶型碎，外观不好。所以要严格控制对硝基乙苯的质量，对不符合质量标准的，应返工处理。
5.4 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程
5.4.1对硝基-α-溴代苯乙酮的制备
1. 工艺原理
OCH3O2NBr2O2NOCH2BrHBr
对硝基苯乙酮与溴作用生成对硝基-α-溴代苯乙酮的反应属于离子型反应。溴对对硝基苯乙酮烯醇式的双键进行加成，再脱去1mol溴化氢而得到所需对硝基-α-溴代苯乙酮。
由于此反应是在烯醇化的形式下进行的，所以需要酮式结构不断地向烯醇型结构转变，溴化反应的速度取决于烯醇化的速度。溴代反应产生的溴化氢是烯醇化的催化剂。但由于开始反应时其量尚少，只有经过一段时间产生了足够的溴化氢后，反应才能以稳定的速度进行。这就是本反应有一段所谓的〝诱导期”的原因。
若局部溴素过多，则能产生二溴化物，它不能与六次甲基四胺成盐。故在下一步成盐反应后二溴化物仍留于溶剂氯苯中。在生产上可反复套用溶剂氯苯。经研究发现二溴化物在溴化氢的催化下能与对硝基苯乙酮进行反应，生成2mol的对硝基-α-溴代苯乙酮。
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OCH2BrO2NOCHBr2O2N二溴化物O2NBr2O2NOCH3OCHBr2二溴化物OHBr2O2NCH2BrHBr
OCH2BrO2N反应历程为：
OCHBr2O2NHBr-Br-O2NO+HCHBr2Br--Br2ON2OHCHBr
这里生成的溴又可参加到对硝基苯乙酮的溴代反应中去。因为溴化氢是这个反应的催化剂，在溴代反应期间，应保证反应物中有一定浓度的溴化氢，不要把它全部抽走。 2. 工艺过程
将对硝基苯乙酮及氯苯（含水量低于0.2%，可反复套用）加到溴代罐中，在搅拌下先加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。当有大量溴化氢产生且红棕色的溴素消失时，表示反应开始。保持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。溴的用量略大于理论量。反应产生的溴化氢用真空抽出，用水吸收制成氢溴酸回收。真空度不宜过大，只要使溴化氢不从它处溢出便可。溴滴加完毕后，继续反应1小时，然后升温至35℃~37℃，通压缩空气以尽量排走反应液中的溴化氢，否则影响下一步成盐反应。静置0.5 h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。罐底的残液可用氯苯洗涤，洗液可套用。 3. 反应条件及影响因素
（1） 对硝基苯乙酮溴代反应时，水分的存在对反应大为不利（诱导期延长或甚至不起反应），因此必须严格控制溶剂的水分。
（2） 本反应应避免与金属(铁)接触，因为金属离子的存在能引起芳香环上的溴代反应。 （3） 对硝基苯乙酮的质量好坏对溴化反应的影响也较大。若使用不符合质量标准的对硝基苯乙酮进行溴化，会造成溴化物残渣多，收率低，甚至影响到下步的成盐反应，使成盐物质量下降。对硝基苯乙酮的质量应控制熔点、水分、含酸量、外观等几项指标，质量达不到标准的不能用。
5.4.2对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备
1. 工艺原理
对硝基-α-溴代苯乙酮经Delepinė反应得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。对硝基-α-溴代苯乙酮与六次甲基四胺进行成盐反应生成对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐，此反应可定量进行的。该盐在酸性下水解，得到了伯胺的盐酸盐。
OCH2BrO2NNNNNO2NOCH2Br . (CH2)6N4HClO2NOCH2NH2 . HCl 2. 工艺过程
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将经脱水的氯苯或成盐反应的母液加入干燥的反应罐内，在搅拌下加入干燥的六次甲基四胺（比理论量稍过量），用冰盐水冷至5℃~15℃，将除净残渣的溴化液抽入，33℃~38℃反应1小时，然后测定反应终点。对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐无须过滤，冷却后即可直接用于下一步水解反应。
将盐酸加入搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃搅拌下加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。继续搅拌至对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。然后加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4 h。3 h后开始测酸含量，并使其保持在2.5%左右（确保反应在强酸性下进行）。反应完毕，降温，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入温水分出二乙醇缩甲醛。再加入适量水搅拌冷，至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。
分出的氯苯用水洗去酸，经干燥后，循环用于溴化及成盐反应。
3. 反应条件及影响因素
（1） 水和酸对成盐反应的影响
水和酸的存在能使六次甲基四胺分解生成甲醛。
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐与水发生Sommelet 反应，生成对硝基苯乙酮醛，后者很易聚合变成胶状物。
因此，溴化反应完毕后要尽量排走反应液中的溴化氢，放置一定时间，使氯苯中所含水分（已为溴化氢所饱和）沉于罐底，并分去这部分氢溴酸，而后才能进行成盐反应。加入的氯苯应严格控制水分，所用的六次甲基四胺也必须事先干燥。
(2) 成盐反应终点的控制
成盐反应终点测定是根据两种原料和产物在氯仿及氯苯中溶解度不同的原理进行的。
表 5-1 成盐反应的原料和产物在氯仿、氯苯中溶解度
物料 氯仿 氯苯
对硝基-α-溴代苯乙酮 溶解 溶解
六次甲基四胺 溶解 不溶
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 不溶 不溶
表中所写“不溶”是指溶解度很小。按此方法测定，到达终点时氯苯中所含未反应的对硝基-α-溴代苯乙酮的量在0.5%以下。
取少许反应液，过滤，往1份滤液中加入2份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不成混浊表示终点已到。
（3） 酸浓度对水的影响
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐转变为伯胺必须在强酸性下进行，并保证有足够的酸。反应进行是否完全，不仅与盐酸的用量有关，而且与盐酸的浓度有关。此外，反应消耗盐酸，随着反应的进行，酸浓度将下降，反应后盐酸应保持在2%左右。如果反应在pH3.0~6.5之间进行，则伯卤烃将发生Sommelet反应而转变为醛。因为对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐是强酸弱碱盐，在强酸性下才稳定。若盐酸浓度低于1.7%时，由于溶液平衡的关系，一部分氨基被游离出来，然后进行双分子缩合，再与空气中的氧接触，进一步氧化成紫红色的吡嗪化合物。
OCH2NH2 . HClO2NH2OO2NOCH2NH2H3+OCl-(CH2)6N4 + 4HBr + 6H2O 6HCHO + 4NH4Br 83
O2O2NCH2NH2-H2ONO2NNNO2O2NO2NNNO2 因此，对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐不能由对硝基-α-溴代苯乙酮用氨直接氨解或经Gabriel反应制得。
5.4.3对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备
1. 工艺原理
这是用乙酸酐作为酰化剂对氨基进行乙酰化的反应。
OCH2NH2 . HClO2N(CH3CO)2OCH3COONaON2OHNOCH3CH3COOHNaCl
如前所述，游离的对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐很容易发生分子间的脱水缩合而生成吡嗪类化合物。但是为了实现分子中氨基的乙酰化，必须首先将其从盐酸盐状态下游离出来。首先把水、乙酸酐与“氨基物”盐酸盐混悬，逐渐加入乙酸钠。当对硝基-α-氨基苯乙酮游离出来，在发生双分子缩合反应之前，立即被乙酸酐所乙酰化，生成对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮。因此，本反应必须严格遵守先加乙酸酐后加乙酸钠的顺序，绝对不能颠倒。在整个反应过程中必须始终保证有过量的乙酸酐存在。乙酰化反应产生的乙酸与加入的乙酸钠形成了缓冲溶液，也使反应液的pH 保持稳定，有利于反应的进行。 2. 工艺过程
往反应罐中加入母液，冷至0℃~3℃，加入“水解物” 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，开动搅拌，将结晶打碎成浆状，加入乙酸酐，搅拌均匀后，先慢后快地加入38%~40%的乙酸钠溶液。这时温度逐渐上升，加完乙酸钠时温度不要超过22℃，在18℃~22℃反应1h测定反应终点（取少量反应液过滤，往滤液加入碳酸钠中和至呈碱性应不显红色）。
反应液冷至10℃~13℃即析出结晶，过滤，先用常水洗涤结晶，再以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7，避光保存。滤液回收乙酸钠。 3. 反应条件及影响因素
根据实验经验，反应液的pH控制在3.5~4.5之间为最好。pH过低，在酸的作用下反应产物对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮会进一步环合为噁唑类化合物。
OHNOO2NCH3H+对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮OHOHNCH3-H2OO2NONCH3O2N
pH过高时，则不仅游离的氨基酮要变为吡嗪类化合物，而且乙酰化物也会发生双分子缩合而生成吡咯类化合物。
O2NOH2O2NHNONHCOCH3NO2NHHOH3COCNCOCH3O2N-H2ONHCOCH3NO2CH3-H2O
83
5.4.4对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备
1. 工艺原理
OOHNOCH3HCHOOH-O2NHOHNOCH3O2N对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
在碱催化剂的作用下，对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的羰基α-碳上的氢原子以质子的形式脱去，生成碳负离子。后者是强的亲核试剂，它向甲醛部分带正电的羰基碳原子进攻发生羟醛缩合反应，生成对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮。
OHNOOCH3OH-O2NHHNOCH3HOO2N-OHNOCH3O2NOHNOCH3O2NOHO 本反应的溶剂是醇水混合溶剂，醇浓度维持在60%~65%为好。在该反应中形成了合成氯霉素的第一个手性中心，在反应中没有加入任何控制因素，所以产物是外消旋混合物。 2. 工艺过程
将对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐加水调成糊状，测pH应为7。
将甲醇加入反应罐内，升温28℃~33℃，加入甲醛溶液，随后加入对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐及碳酸氢钠，测pH应为7.5。反应放热，温度逐渐上升。此时可不断地取反应液置于玻璃片上，用显微镜观察，可以看到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的针状结晶不断减少，而对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的长方柱状结晶不断增多。经数次观察，确认针状结晶全部消失，即为反应终点。
反应完毕，降温至0℃~5℃，离心过滤，滤液可回收醇，产物经洗涤，干燥至含水量0.2%以下，可送至下一步还原反应岗位。 3. 反应条件与影响因素
（1）酸碱度对反应的影响
酸碱度是羟醛缩合反应的主要影响因素。反应必须保持在弱碱性条件下进行，pH在7.5到8.0为佳。pH过低不起反应（这往往是因为上步反应后未能把反应生成的乙酸彻底洗去，只要在适当补加一些碱，反应便能发生）。pH过高则发生双缩合的副反应，即得到双羟甲基化产物。
OHNOOCH32HCHOO2NCH2OHNH2CH2OH
为避免上述副反应，采用弱碱——碳酸氢钠作催化剂，同时甲醛的用量控制在稍超过理论量。 （2）温度对反应的影响
反应温度要控制适当，过高则甲醛挥发，过低则甲醛聚合。聚合的甲醛须先解聚后才能参加反应，由于解聚的速度慢，因此使用的甲醛溶液不应含有聚甲醛。
O2N双羟甲基化产物
5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程
83
5.5.1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备
1. 工艺原理
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮转变为DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，要经过五步反应，①异丙醇铝的制备；②缩合反应，形成六元环过度态；③还原反应，把羰基还原成仲醇基；④水解，把乙酰基除去；⑤氨基游离。
NHCOCH3OHNOHCH3(CH3)2CHOH[(CH3)2CHO]3AlOAlOCH(CH3)2OH2OO2NOHCH2OHHClHHNCH3OHOHCH2OHHNH2O2NHO平面式六元环过渡态HOHCH2OHNaOHHNH2HClO2N
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的结构中有一个手性中心，当羰基还原为仲醇时，又出现1个手性中心。将羰基还原成仲醇的方法有多种，但大多数方法立体选择性不高，有的在还原羰基的同时，分子中的硝基亦被还原。本反应采用的异丙醇铝-异丙醇还原法（Meerwein-Ponndorf-Verley reduction）有较高的立体选择性，其反应产物是占优势的一对苏型立体异构体，而用别的还原方法可能得到4种立体异构体。而且，分子中的硝基不受影响。
在进行异丙醇铝-异丙醇还原时，异丙醇铝的铝原子与羟基上的氧发生配位结合，同时又与对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮分子C-3上的羟基发生脱异丙醇缩合，生成一种平面式六元环过渡态，这样就使得原本可以自由旋转的C-1—C-2键变成刚性结构。由于C-2是手性碳，所连的2个基团（H，-NHCOCH3）大小差别较大，所以，当异丙氧基上的氢向C-1转移时，主要发生在位阻较小的一侧，即从氢的一侧向C-1转移，结果生成的产物主要是苏型。
OCH2OH(CH)CHOH32HHNCH3[(CH3)2CHO]3AlOOCH(CH3)2AlOOH2OO2NHNHOCH3O2NO2NH3CH3COHOAlOCH(CH3)2O-CH3COCH3HOCH3O2NO2NHN
HOHCH2OHHHNCH3O
上式仅表示两种对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的立体异构体之一在反应中发生的情况。假如C-2上的氢是在环的前面，而乙酰胺基在后面，那么氢则主要从前面进攻转移到C-1上，因此反应产物主要还是苏型。
在还原反应中还有副产物“红油”产生，据认为其中包括一种噁唑环的化合物。
OCH2OHHHNCH3O-H2OO2NHNOOCH2O2N(CH3)2CHOHHOHOCH3NCH3O2N-H2OOCH3NCH3O2NCH3[(CH3)2CHO]3Al 83
在制备异丙醇铝时，加入少量氯化高汞作催化剂，氯化高汞与铝作用生成铝汞齐以利于迅速开始反应，否则反应开始缓慢。由于氯化高汞毒性较大，现改用三氯化铝代替氯化高汞催化反应，取得了同样的效果。
在制备异丙醇铝时，由于金属铝中含有其它杂质，所以反应物呈灰色混浊液。异丙醇铝纯品可经减压蒸馏得到（冷却后为白色固体）。实践证明，含微量杂质的异丙醇铝-异丙醇溶液的还原效果反而比纯品为佳，故生产上使用新鲜制备的异丙醇铝-异丙醇溶液，省去了精制的步骤。
研究发现，在已制备好的异丙醇铝中加入一定量的三氯化铝时，三氯化铝能与异丙醇铝作用生成氯代异丙醇铝。由于氯原子的电负性较强，使氯代异丙醇铝分子中铝原子的正电性增强，故使还原反应能更有效的进行。实践证明，采用异丙醇铝与氯代异丙醇铝的混合物比单独使用异丙醇铝时的收率有较显著的提高。
最初采用本反应制备氯霉素时，反应完毕，加水使反应产物水解，生成DL-苏型-1-对硝基苯基-2-乙酰胺基-1,3-丙二醇及氢氧化铝。用乙酸乙酯提取产物，然后再用盐酸将乙酰基水解脱去。从氢氧化铝凝胶中提取产物是很麻烦的操作。后经研究，可以在铝盐加水分解后，再加入盐酸直接将还原产物的乙酰基脱去，使之变成DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇；同时氢氧化铝与盐酸作用，生成可溶性复合物（HAlCl4）。水解后，利用DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐在冷时溶解度小的性质与可溶性无机盐分离。 2. 工艺过程
首先将洁净干燥的铝片加入干燥的反应罐内，再加入少许HgCl2（或无水AlCl3）及无水异丙醇，升温使反应液回流。此时放出大量热和氢气，温度可达110℃左右。当回流稍缓和后，在保持不断回流的情况下，缓缓加入其余的异丙醇。加毕，加热回流至铝片全部溶解不再放出氢气为止。冷却后，将制得的异丙醇铝—异丙醇溶液压至还原反应罐中。
将异丙醇铝—异丙醇溶液冷至35℃~37℃，加入无水三氯化铝，升温至45℃左右反应0.5 h，使部分异丙醇转变为氯代异丙醇铝。然后，向异丙醇铝与氯代异丙醇铝的混合物中加入对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮，于60℃~62℃反应4 h。
还原反应完毕后，将反应物压至盛有水及少量盐酸的水解罐中，在搅拌下蒸出异丙醇。蒸完后，稍冷，加入上批的“亚胺物”及浓盐酸升温至76℃~80℃，反应1 h左右，在此期间，减压回收异丙醇。然后，将反应物冷至3℃，使DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐结晶析出，过滤，得DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐。滤液含大量铝盐，可回收用于制备氢氧化铝。
将DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐加母液溶解，此时有红棕色油状物（即“红油”）浮在上层，分离除去后，加碱中和至pH7~7.8，使铝盐变成氢氧化铝析出。加入活性炭于50℃脱色，过滤，滤液用碱中和至pH9.5~10，DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇析出。冷至接近0℃过滤，产物（湿品）直接送下步拆分，母液套用于溶解DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐。 每批母液除部分供套用外还用剩余。向剩余的母液中加入苯甲醛，使母液中的DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇与苯甲醛反应生成Schiff碱（或称“亚胺物”），过滤，在下批反应物加盐酸水解前并入，可提高收率。 3.反应条件及影响因素
2Al(OCHMe2)3 + AlCl33ClAl(OCHMe2)2 83
（1）水分对反应的影响
异丙醇铝的制备及Meerwein-Ponndorf Verley 还原反应必须在无水条件下进行，异丙醇的含水量应在0.2%以下。实验证明，当其它条件不变，使用含水量0.5%的异丙醇时，还原反应收率要比含水量为0.1%的低6%~8%，若水分再增高则不发生反应。
（2）异丙醇用量对反应的影响
异丙醇铝—异丙醇还原的实质是异丙醇分子中异丙基的负氢转移至被还原分子的羰基而生成醇。异丙醇本身被氧化变成了丙酮。这个反应的逆反应是Oppenauer氧化，即反应是可逆的。所以，异丙醇应该大大过量。在本反应中，异丙醇还起溶剂作用。
（3）对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮质量对反应的影响 通过控制其熔点 水分、外观三项指标，通过对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的质量进行控制。熔点低、色泽差的物料会造成还原反应收率降低，产品质量不佳。对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的水分控制在0.2%以下，若水分指标不合格会使反应速度变慢，收率降低。对不合格的对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮要返工处理，不能直接用于还原反应。
5.5.3 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分
1. 工艺原理
HOHCH2OHHNH2H拆分O2NOHCH2OHHNH2HOHH1S,2SCH2OHNH2O2NO2N
DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的拆分常用有两种方法，一是非对映异构体拆分， DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇混旋体与等摩尔比的(+)-酒石酸形成非对映的酸性酒石酸盐，并利用它们在甲醇溶剂中溶解度之差异加以分离，然后再分别脱去拆分剂，便可分别得到D-异构体和L-异构体。这种方法的特点是拆分出来的D-异构体的光学纯度高，而且操作方便易于控制；缺点是生产成本较高。二是诱导结晶法拆分，过程如图14-1所示，即在DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的饱和水溶液中加入其中任何一种较纯的单一异构体结晶作为晶种，则结晶生长并析出单一异构体的结晶，迅速过滤，得到单一异构体。再往溶液中加入DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇混旋体形成适当的过饱和溶液，则另一种单一异构体结晶析出，过滤后得到与第一次相反的单一异构体。再向溶液中加入DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，又可析出与第一次拆分相同构型的单一异构体，如此循环拆分多次。这种方法的特点是原材料消耗少，设备简单，成本低廉。缺点是拆分所得的单旋体的光学纯度较低，工艺条件的控制需要的精度较高，且要求光学异构体的溶解度需低于混悬体的溶解度。这两种拆分方法生产上均有应用。
1R,2R 83
4.71MHCl 30LDL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 31.5kgD-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 5kgL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 10kgD-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 15.75kgL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 10.74kgD-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 10kgD-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 10.75kgL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 15.74kgDL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 20kgD-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 10kgD-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 10.75kgL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇 15.74kg图5-1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇诱导结晶法拆分
诱导结晶法属于直接结晶法，应用直接结晶法拆分的外消旋体必须是外消旋混合物，而不是外消旋化合物，外消旋混合物是由等量对映异构体组成的低共熔混合物，即外消旋混合物的熔点低于任一对映异构体，而且外消旋混合物的溶解度要较任何一个异构体的大。这样，在一个异构体结晶析出时，外消旋体及一定量的另一个异构体仍留在母液中，即达到拆分目的。为解决DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇游离体在水中溶解度较小，生产体积过大的问题，可加入一定量的盐酸，使大部分DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇成为盐酸盐，以增大其溶解度，缩小体积，并利于操作。值得注意的是，盐酸存在下拆分的原理与上述原理一样，但DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的溶解度大大增加。
DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇易被氧化而变色，温度越高，则氧化变色越严重。因此，采用减压拆分的方法以避免氧化。这样做不但经济，而且由于合并洗涤液（洗涤前一批产品的洗涤液）而增大的体积，可通过减压蒸去以保持拆分溶液体积的恒定。 2. 工艺过程
根据确定的比例将自来水、“DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇盐酸盐及右旋D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇加入拆分罐内，升温至50℃~55℃，使全溶。加入活性炭脱色，过滤。化验滤液中的总胺游离胺及旋光含量，符合要求后，投入DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，其的量为D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的2倍，在压力2.1×104 Pa（160 mmHg）以下搅拌加热，升温至全溶（约在60℃~65℃），保温蒸发水分，然后逐渐冷却降温使D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇析出，冷至35℃，停止抽真空及冷却，过滤，滤液送化验。拆出的D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇用热水洗涤，得量约为投入D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的2倍，洗液与母液合并。由于诱导出D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，其母液变为左旋。
将合并洗液的母液加入拆分罐内，再次投入DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇，操作同上。因母液为左旋，因此这次拆分出的“氨基醇”单旋体为左旋。过滤出左旋体L-
83
苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇后，母液又复变为右旋。每次均投入外消旋“氨基醇”，而得到的单旋体第一次为右旋，第二次是左旋，第三次是右旋，第四次是左旋……。只要使母液的组成（母液体积、母液旋光度，总氨基醇及游离“氨基醇”含量）均保持恒定，则每次所得的量应与投料量相等。
当拆分重复50~80次后，母液颜色变深，须进行脱色。脱色后，需分析母液组成并进行调整，然后继续拆分。当继续套用至一定次数，拆分所得产物质量不易合格，且脱色及调整配比无效时，可从该母液回收DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的盐酸盐，加热脱色，过滤。滤液再碱化，析出沉淀；过滤，洗涤后干燥至水分含量在0.3%以下，然后进行二氯乙酰化。
3. 拆分条件及影响因素
（1）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的盐酸盐及其游离体DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的配比
游离的DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇在水中的溶解度较小，所以生产上采用了使一部分DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇变为盐酸盐的方法。DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇与氯化氢的分子比在1.0：0.6~0.85的范围内均可拆分。DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的盐酸盐所占的比例越大，则每次拆分出来的D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇或L-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇越少，DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的盐酸盐所占的比例越小，则拆分的体积越大。
（2）外消旋DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇与单一异构体的配比
这个配比要根据它们的溶解度及过饱和溶解度的实际情况而定。一般是加入单一异构体的量越多，诱导出来的单一异构体的量反而越少。
（3）“氨基醇”总量（包括单旋体与消旋体）在溶液中的总浓度
这个浓度可根据他们的溶解度、过饱和溶解度及结晶析出温度等数据确定。浓度高虽可增大投料量，但易引起拆分质量下降。
在实际生产中每次拆分均需测定以下三个数据：① 母液总体积；② 总胺量及游离胺量；③ 母液旋光度（单旋体的量）。这些数据是经过实验考察确定的，在每次拆分后均应力求保证恒定。如发生偏差，则本着“缺什么补什么，缺多少补多少”的原则予以调整。
（4）DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的质量对拆分的影响
DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的质量主要控制熔点、水分、外观、铁离子等项指标，DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的质量达不到要求，会直接影响拆分效果，造成拆分质量下降，单一异构体质量不佳。对达不到质量控制标准的物料，应先精制处理。
5.5.3氯霉素的制备
1. 工艺原理
本反应是D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的二氯乙酰化反应，也可视为二氯乙酸甲酯的氨解反应。
HOHCH2OHHCl2CHCOOCH3NH2HOHCH2OHHHNCH3OO2NO2N氯霉素
酰化反应速率与胺及酰化剂的结构有关，D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇结构较大，有一定的空间位阻，而使活性受到一定影响。在二氯乙酸甲酯的结构中，由于α-碳原子上有2个电负性强的氯原子存在，增强了羰基碳的正电性，提高了反应活性，故本反
1R,2R 83
应能很快完成。 2. 工艺过程
将甲醇（含水在0.5%以下）置于干燥的反应罐内，加入二氯乙酸甲酯，在搅拌下加入D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇（含水在0.3%以下），于65℃左右反应1 h。加入活性炭脱色，过滤，在搅拌下往滤液中加入蒸馏水，使氯霉素析出。冷至15℃过滤，洗涤干燥，便得到氯霉素成品。 3. 反应条件及影响因素
（1）水分对反应的影响
本反应应无水操作。有水存在时，二氯乙酸甲酯水解生成的二氯乙酸会与“氨基醇”成盐，影响反应的正常进行。
（2） 配比对反应的影响
二氯乙酸甲酯的用量应比理论量稍多一些，以保证反应完全。溶剂甲醇的用量也应适量，过少影响产品质量，过多则影响反应收率，
（3）D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇质量对反应的影响
生产上控制熔点水分含量旋光度铁离子外观等项指标。由于D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇经二氯乙酰化一步便得最终产品氯霉素，所以要严格控制各项质量标准。否则氯霉素成品质量会下降，含量降低，产品等级降格。对不合格的D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇不能直接投料，应先精制处理。
5.6综合利用与“三废”处理
以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的合成路线，由于合成步骤长，原辅材料多 ，在生产过程中产生较多的副产物和“三废”，需对它们进行综合利用和“三废”治理。另外，对一些重要中间体在其它工业领域的应用，本节也作一些简要介绍。
5.6.1邻硝基乙苯的利用
邻硝基乙苯是氯霉素第一步反应的副产物。由于氯霉素的工艺路线较长，产量较大，而且邻硝基乙苯的产量与主产物对硝基乙苯的产量几乎相等，因此，邻硝基乙苯的利用是一个大问题。作为起始原料，可用于生产除草剂——杀草安，工艺路线如下：
BrCH3NO2CH3NH2H3CCH3H3CCH3NHCH3H3CClCH2COClCH3COCH2Cl杀草安CH3NK2CO3
5.6.1 L-（+）-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的利用
DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇经拆分后，左旋体D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇用于氯霉素的制造，而右旋体L-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇成为副产物，可以有以下途径利用。也可作为手性源在手性合成中应用。 1. L-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇氧化制对硝基苯甲酸
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HOHHCH2OH[O]NH2O2NCOOHO2N1S,2S
2. 将L-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇经酰化、氧化、水解处理后，再进行消旋化可得到对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮。
HOHH1S,2SCH2OH(CH3CO)2ONH2O2N1S,2SHOHHCH2OHNHCOCH3HO(CH3CO)2OBa(OH)2O2NHHCH2OCOCH3NHCOCH3O2N
OOCH2OHNHCOCH3O2NCH2OHHNHCOCH3OKMnO4H2SO4O2NHCH2OCOCH3H+NHCOCH3O2NH 当旋光异构体的手性中心上连有氢原子而其相邻碳原子为羰基时，在酸碱催化作用下，特别容易发生异构化，所以需将L-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的仲醇氧化成酮才能符合消旋化条件。在氧化之前，需要把氨基及伯醇基酰化进行保护。当与乙酸酐作用时，氨基最易酰化，伯醇次之，仲醇由于立体障碍最难被酰化，生成多乙酰基化合物；此外，在酸性条件下， L-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的氨基乙酰化后乙酰基发生转位，生成酯类化合物。这两种情况都影响下一步的氧化反应。
HOH3COCOHCH2OHCH2OCOCH3(CH3CO)2ONH2NHCOCH3HHCH3COOHO2N多乙酰基化合物1S,2S1S,2S
HO2NHOHO2N1S,2SCH2OH(CH3CO)2ONH2HCH3COOHO2NHOHHCH2OHNHCOCH3H3COCOH+HHCH2OHNH3+O2N
为防止多乙酰基化合物的生成，通常加入一定量的氢氧化钡（在反应液中变成醋酸钡），这对氨基和伯醇的乙酰化反应是有利的。
由于高锰酸钾酸性氧化的能力很强，故氧化反应要控制在低温进行以防止和减少副反应的发生。
氧化完毕，需将伯醇基上的保护基水解脱去，否则在消旋化后下一步用异丙醇铝-异丙醇还原时，由于不能形成六元环化合物，以致不能定向地得到DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。
1S,2S酯类化合物5.6.3氯霉素生产废水的处理和氯苯的回收
氯霉素废水来源氯霉素的化工生产，乙苯硝化、氧化、溴化、成盐、水解、乙酰化、缩合、还原、二氯乙酰化等反应过程中生产多种工业废水。这些废水含有多种中间体及残留的成品，混在一起成分复杂，直接排放对环境的污染十分严重。例如：乙苯硝化和对硝基乙苯氧化两个岗位产生的废水中含有大量芳香硝基化合物及硝基酚类化合物。这些废水如不进行处理而直接排放，将严重污染环境。实验证明，采用生物氧化处理后，结合物理化学方法，采用新型吸附材料进行处理，可提高出水水质，出水符合排放标准。
从氯霉素生产废液中可回收的氯苯纯度达到98%以上，同时可回收废酸中的甲醛缩二
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乙醇，经济效益显著。
思考题
5-1氯霉素有几个手性中心，如何进行工艺路线的设计与选择？
5-2工业上氯霉素采用哪种合成路线？各单元步骤的原理是什么，关键操作控制是什么？ 5-3对硝基-α-溴代苯乙酮的制备中水含量有何影响？为什么？
5-4氯霉素生产工艺中，主要的副产物有哪些？邻硝基乙苯如何处理？
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