医学综述２０１３年６月第１９卷第１１期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅ，Ｊｕｎ．２０１３，Ｖｏ１．１９，Ｎｏ．１１ １９７９· 骨肉瘤的治疗进展 黄成校 （综述），郭卫春，郭 哲 （审校） （芜湖市第二人民医院骨科，安徽芜湖２４１０００） 中图分类号：Ｒ７３８．１ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－２０８４．２０１３．１ １．０１９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６．２０８４（２０１３）１１．１９７９￣４ 法。对于截肢手术，截骨平 世界难题。既往骨 肉瘤仅限于手术治疗，５年生存率为２０％左右。随着对肿瘤发生机制认识的不断 面至少需要５ Ｃｌｆｌ的无瘤边 深入，针对骨肉瘤的治疗已经取得了较大进展，从传统截肢手术到保肢手术，从新辅助化疗支持下的 保肢综合治疗到分子水平的基因治疗，从骨肉瘤细胞端粒酶靶向骨肉瘤干细胞治疗等，均取得了跨 越式的发展。特别是新辅助化疗下的保肢综合治疗在临床顺利、成功地开展，有效提高了骨肉瘤患 者的５年生存率，并可使患者免受截肢的痛苦，保肢手术已成为肢体骨肉瘤外科治疗的标准。 关键词：骨肉瘤；青少年期；治疗；端粒酶靶向；干细胞 Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ０ｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ小 ⅣＧ ｅｎｇ．ｘｉａｏ．ＧＵＯ耽 ．ｃｈａｎ．ＧＵＯ Ｚｈｅ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｆ ０ｒ ＾ａ Ｃｉｔｙ．Ｗｕ ２４１０００．Ｃ＾ｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｓｔｅｏｓ￣＂ｃｏｍａ ｉｓ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｂｏｎｅ ｔｕｍｏｒ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｏｌｅｓ－ ｃｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｈｉｇｈ ｆａｔａｌｉｔｙ．Ｉｔｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｈａｓ ｌｗａｙｓａ ｂｅｅｎ ａ ｐｒｏｂｌｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ｗｏｒｌｄ．Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｗａｓ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ ｔｈｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ａｎｄ ｔｈｅ ５ ｙｅａｒｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅ ｗａｓ ａｂｏｕｔ ２０％．Ａｌｏｎｇ ｗｉｔｈ 摘要：骨肉瘤是儿童和青少年期最常见的恶性骨肿瘤，发生转移早，病死率高，其治疗一直都是 界。大多数医师认为，肿瘤 平面外５ ａｍ为截骨安全平 面，但必须有可靠的参考标 准，根据术前磁共振成像设 计四肢骨肉瘤的截骨部位为 临床提供了这一标准。目前 对骨肉瘤已很少行截肢手 术，特别是新辅助化疗应用 以来，除非患者主动要求行 此手术。随着新辅助化疗支 ｔｈｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｄｅｅｐｅｎｉｎｇ ｕｎｄｅｍｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｃｃｕ￣ｅｎｃｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｓｔｅｏ． ｓａｒｃｏｍａ ｈａｓ ｍａｄｅ ｇｒｅａｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ，ｆｒｏｍ ｔｒａｄｉｏｎａｌ ａｍｐｕｔａｔｉｏｎ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｓａｌｖａｇｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ，ｆｒｏｍ ｎｃｏａｄｉｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｌｉｍｂ ｓａｌｖａｇｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｔｏ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｌｅｖｅｌ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ，ｆｒｏｍ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙ ｔｈｅ ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｏａｄ． ｊｕｖａｎｔ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ １ｉｍｂ ｓａｌｖａｇｅ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａ１．ｈａｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｈｅ ５ ｙｅａｒｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅ，ｗｈｉｌｅ ｋｅｅｐｉｎｇ ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｒｏｍ ａｍｐｕｔａｔｉｏｎ ｐａｉｎ，ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｌｉｍｂ ｓａｌｖａｇｅ ｏｐｅｒａｔｉｏｎ ｈａｓ ｂｅｃｏｍｅ ｔｈｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｆｏｒ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｍｂ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ；Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｃｅ；Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ；Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ 持下的保肢综合治疗在临床 的普及，保肢手术已取代截 肢术，成为骨肉瘤外科治疗 骨肉瘤是一种好发于青少年的常见恶性骨肿 的新标准 Ｊ。保肢手术成功的关键在于手术方式选 瘤，发病率居原发性骨肿瘤的第１位。２Ｏ世纪７０年 择得当、按最佳外科边界切除肿瘤 Ｊ。骨肉瘤手术 代，其标准治疗方法是截肢术，但其５年生存率仍低 应彻底切除病灶，避免局部复发和远处转移，切除平 于２０％…，进人８０年代，得益于外科手术技术的进 面一般距骨肉瘤两端５～７ ｃｍ。如果术中未彻底切除 步、有效化疗药物研究、术前术后的放化疗辅助治疗 病灶，局部复发率可高达２５％Ｉ 。肿瘤切除后将形 等，保肢术逐渐取代了传统截肢术 Ｊ，特别是新辅助 成较大的骨与软组织缺损。随着现代骨组织工程学 化疗支持下的联合保肢治疗在临床应用取得极大的 的进步及材料学的更新，在骨外科、整形外科、显微 成功，使患者在免受截肢之苦的同时，其５年生存率 外科、血管外科等多学科的协作和共同努力下，临床 还提高到８０％左右。进入９０年代，基冈治疗成为人 医师有多种方法可供选择，以重建肿瘤切除后形成 们研究的热点，为骨肉瘤的治疗开启了新篇章。走 的骨与软组织缺损。 人新的世纪，十细胞研究成为继人类基因组大规模 测序之后最具活力、最有影响和最有应用前景的生 常见的重建方式包括以下几种。①自体或异体 骨移植：白体骨移植包括带血管或不带血管的白体 骨，如腓骨、锁骨移植等；异体骨一般多和自体骨移 植联合应用，能够为自体骨提供爬行替代的基质。 来关节稳定，但很多学者认为此法造成关节功能的 命学科研究领域。研究证实，干细胞在包括骨肉瘤 在内的肿瘤发生、发展、转移、复发机制中有重要作 的最新进展。 １外科治疗 用 。骨肉瘤干细胞的治疗研究是当今骨肉瘤治疗 ②瘤段骨切除加关节融合术：术后可减轻疼痛并带 永久丧失，目前临床较少开展。③瘤段骨灭活再植： 骨肉瘤外科治疗的目的已从挽救生命发展到最 灭活的肿瘤骨再利用具有手术简便、费用低、无需考 大限度地保存患肢功能。截肢术是早期骨肉瘤的一 虑骨匹配等优点，同时灭活的肿瘤细胞可以发挥免 个重要治疗手段，对于破坏广泛和辅助治疗无效的 疫作用；不足之处在于骨的修复重建过程中易发生 恶性骨肿瘤，截肢术是一种不得已却有效的治疗方 病理性骨折。④人工假体置换术：适用于靠近关节 ｌ９８０· 医学综述２０１３年６月第１９卷第１１期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒ 部位的肿瘤，术后即刻恢复患肢功能，可早期活动及 插管化疗栓塞术，可以提高肿瘤局部血循环的药物 承重，目前临床在髋和膝关节应用较多。⑤旋转成 形术：主要用于儿童股骨远端及胫骨近端病变，此法 将踝关节旋转１８０。，功能相当于膝下截肢，对于儿童 保肢具有积极意义，但遗憾的是多数国人无法接受 其外观。骨肉瘤保肢术修复重建方法众多，术前必 须准确判断病灶的安全外科边界，制订个体化的功 能重建方案，最大限度地保留患肢功能 Ｊ。在新辅 助化疗支持下的骨肉瘤保肢手术方式经过不断改 善，已逐渐成为骨肉瘤的主要治疗手段＂Ｊ，且将骨肉 瘤患者的保肢率、生存率大大提高。 ２化学治疗 骨肉瘤的化疗疗效得到肯定始于２Ｏ世纪７０年 代，当时的化疗是作为外科手术后的辅助治疗，以期 消灭手术不能完全清除的病灶及转移灶。７０年代后 浓度，达到有效杀灭肿瘤细胞的目的。目前国内外 公认的动脉内插管化疗治疗骨肉瘤有效评价标准 为：①原增粗的肿瘤供血血管管径变细；②新生肿瘤 血管减少，肿瘤染色变淡或消失；③肿块压迫移位的 周围血管恢复正常走行。临床应用结果表明，介入 治疗能有效地杀灭癌细胞，有效地控制远方转移、提 高生存率，为保肢手术创造条件。 ５免疫治疗 免疫治疗是调动机体的免疫功能以杀伤肿瘤细 胞，免疫疗法中细胞因子作为最基本的要素，具有调 节免疫细胞的激活、增殖和功能活性的作用。骨肉 瘤的免疫治疗，包括非特异免疫治疗、特异免疫治 疗、过继免疫治疗和免疫向导治疗等。目前，白细胞 介素２已用于骨肉瘤术后治疗，并临床取得疗效。 ｌｌｉａｍｓ等¨。。认为，白细胞介素２能活化效应Ｔ细胞 期，为在术前消灭肿瘤的亚临床性，缩小周围反应 Ｗｉ带，为保肢手术创造条件，创新性的术前化疗被大胆 和增强自然杀伤细胞的功能；Ｔ细胞介导的细胞免疫 地用于临床并取得效果。１９８２年，有学者提出新辅 在机体抗肿瘤免疫效应中起主要作用，而自然杀伤细 助化疗的概念，即将传统的术后化疗改为术前即开 胞介导的天然免疫是机体抗肿瘤的第一道防线。但随 始使用化疗药物，其意义在于：可以早期进行全身治 着对肿瘤免疫认识的不断深入，发现肿瘤细胞的免疫 疗，消灭潜在的微小转移灶；可以根据肿瘤坏死率评 原性低，不能给机体免疫系统很强的表达。如何提高 估术前化疗疗效，指导术后化疗；缩小肿瘤水肿带， 肿瘤细胞的免疫原性，是肿瘤免疫治疗的一个新课题。 提高保肢率，减少复发率。这一概念被大家接受、认 ６基因治疗 可，随后广泛运用于临床，并逐渐形成了新辅助化疗 骨肉瘤确切的发病机制尚不清楚，随着肿瘤基 支持下的保肢综合治疗，使骨肉瘤的保肢手术彻底 因水平研究的不断深入，已发现骨肉瘤的发生也与 取代了常规截肢术，而且将骨肉瘤的５年生存率大 基因突变有关，如骨肉瘤患者的两种抑癌基因，即 幅提高。新辅助化疗概念的提出，成为骨肉瘤治疗 ｐ５３基因和磷酸酶与张力蛋白同源物基因发生突变， 史上的里程碑，这一概念沿用至今。骨肉瘤的化疗 使得这类患者易患骨肉瘤。基因治疗是将正常基因 药物自２０世纪７０年代以来不断更新，目前临床最常 或有治疗作用的基因通过载体导人人体靶细胞，以 用、疗效确切的化疗药物是多柔比星、大剂量甲氨蝶 纠正基因缺陷或发挥治疗作用，达到治疗目的的生 呤、顺铂和异环磷酰胺 Ｊ。骨肉瘤化疗疗程国内外 物医学方法。近年来，随着分子生物学研究的进展， 尚未统一，新辅助化疗与辅助化疗一样，大多数学者 骨肉瘤的基因治疗也取得了很大进展。目前用于肿 认为以４—６个疗程，共６～８个月为宜。 瘤基因治疗的载体包括：病毒载体和非病毒载体两 ３放射治疗 大类。病毒能自然感染细胞，从而将自身的遗传物 放射治疗是恶性肿瘤综合治疗的主要方法之 质带给宿主细胞发挥治疗作用，具有高效大容量等 骨肉瘤虽对放射性治疗不敏感，但仍是保肢综合 系列特点 ’ 。抑癌基因治疗策略是恢复由于突变 治疗的一种有效治疗手段，目前临床亦有应用。细； 或缺失而丧失的抑癌基因的正常功能。ｐ５３是目前 胞ＤＮＡ是放射治疗中电离辐射最主要的靶分子，肿 研究较为广泛的抑癌基因之一。Ｎａｋａｓｅ等 利用 瘤细胞接受放射治疗时，能产生大量的活性氧分子， 含转铁蛋白的阳离子脂质体作为ｐ５３基因的载体， 造成ＤＮＡ氧化性损伤，并最终导致细胞死亡ｌ９ｊ。近 导人人骨肉瘤细胞，结果显示６０．７％的肿瘤细胞被 年来，放射增敏剂也是一个研究热点。放射增敏剂 抑制，２０．５％的肿瘤细胞被诱导凋亡。小分子干扰 ＲＮＡ）是近年来基因研究的另一热点，是一种 可提高肿瘤细胞对放疗的敏感性，提高放射线对肿 ＲＮＡ（ｓｉ瘤细胞的杀伤率，增强放疗疗效，且对正常组织没有 新型的用于骨肉瘤的基因治疗方法，将针对肿瘤细 胞特定靶基因的ｓｉＲＮＡ转染进人肿瘤细胞，可导致 或少有不良反应。 靶基因沉默［１ ，从而抑制肿瘤细胞生长及侵袭，诱导 ４介入治疗 １ Ｊ应用ｓｉＲＮＡ技术沉默骨肉 目前临床针对于骨肉瘤的介人治疗主要是动脉 肿瘤细胞凋亡。Ｍｅｉ等【医学综述２０１３年６月第１９卷第１１期Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒ ｌ９８１· 瘤细胞血管内皮生长因子基因，与对照组相比，实验 和耐药性，自我复制出一代又一代的新生肿瘤细胞， 组肿瘤细胞增殖与浸润得到明显抑制。Ｌｎ等¨ 应 结果导致肿瘤细胞的不断复发及远处转移¨ 。随着 用ｓｉＲＮＡ技术沉默骨肉瘤中的鼠双微染色体２ 对ＴＳＣ认识的逐渐深入，一系列研究证明，ＴＳＣ是恶 （ｍｏｕｓｅ ｄｏｕｂｌｅ ｍｉｎｕｔｅ ２，ＭＤＭ２）基因，向骨肉瘤细胞 性肿瘤的“种子”及“源头”，治疗骨肉瘤的根本是如 转染ＭＤＭ２一ｓｉＲＮＡ质粒子，结果显示骨肉瘤的增殖 何消灭骨肉瘤干细胞。ＴＳＣ的发现极大地丰富了对 和侵袭性明显下降。 肿瘤发生的理解，其发生和调控的相关分子机制亦 ７端粒酶靶向治疗 备受关注。最近一系列研究表明，缺氧是ＴＳＣ发生 肿瘤尤其是恶性肿瘤最显著的特点是肿瘤细胞 和转移的重要环节，这一思路丰富了对ＴＳＣ局部微 与整个机体不相协调的持续性的异常增生。目前尚 环境调控机制的认识，也为肿瘤的靶向治疗提供了 不知究竟是何原因导致了恶性肿瘤的无限性失控生 长。近年来，端粒酶的发现及研究不仅对此作出了 合理的解答，而且也极大地丰富了对肿瘤发生与发 展过程的认识，同时也为肿瘤的治疗提供了新的思 路和启示。端粒酶是一种含ＲＮＡ并负责端粒合成 的核糖核蛋白ＤＮＡ聚合酶，由人端粒酶反转录酶、 人端粒酶ＲＮＡ组分及人端粒酶相关蛋白１组成。端 粒是构成真核生物染色体的天然末端，由ＤＮＡ和蛋 白质构成，端粒随着细胞的分裂与增殖逐渐减少。 端粒酶利用其自身人端粒酶ＲＮＡ组分所携带的 ＲＮＡ为模板，在人端粒酶反转录酶的反转录催化下， 将端粒重复序列合成到染色体末端，延长或稳定了 随着细胞分裂而进行性短缩的端粒，在细胞永生化 和恶性肿瘤的发生、发展中起到了重要作用。端粒 酶是潜伏在人体肿瘤内的一种激活酶，有研究表明， 在正常体细胞中，端粒酶活性受限制，但在癌细胞中 却再激活。端粒酶在人体肿瘤组织中平均阳性率为 ８４．８％，而在正常组织检测中则无表达。在人类＞ ９０％的肿瘤，尤其是恶性肿瘤中，端粒酶的表达都有 增加，表明其在肿瘤发生的过程中起着关键作用，特 别是端粒酶的再激活，消除了因端粒的缩短对肿瘤 发展的抑制作用。端粒、端粒酶与肿瘤的关系是近 年来受到围际医学界高度重视的研究热点，通过各 种途径抑制端粒酶的活性，将有效地抑制肿瘤的生 长，而对大多数正常细胞没有影响 。 。 ８干细胞治疗 近年来有大量研究表明，肿瘤组织中只有极少 数细胞具有自我更新能力和多向分化潜能，表现出 干细胞特性，因而提出肿瘤干细胞（ｔｕｍｏｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ， ＴＳＣ）的观点。之后陆续在乳腺癌、脑肿瘤、骨恶性肿 瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、结肠癌、胰腺癌、肝 癌、头颈部恶性肿瘤等实体瘤中也分离出ＴＳＣ【１７］。 有研究认为，骨肉瘤起源于间充质干细胞¨ ，它们只 占肿瘤细胞的０．Ｏ１％，却具有高效致瘤性，对放、化 疗不敏感，是肿瘤发生和复发的主要原因。在放疗、 化疗时９９．９９％已经丧失了增殖能力的普通肿瘤细 胞可被轻而易举地杀死，但ＴＳＣ具有顽强的抵抗性 新的线索。越来越多的证据显示，正常干细胞自我 更新传导通路的异常变化将导致细胞异常增殖形成 肿瘤，这些通路都是缺氧调节的靶点。Ｌｉ等 研究 证实，ＴＳＣ在肿瘤转移过程中有重要作用，而低氧能促 进转移过程的启动，低氧环境的ＴＳＣ通过增加缺氧诱 导因子表达活化赖氨酰氧化酶，促进转移瘤的形成。 缺氧是ＴＳＣ发生、转移、抗药、抗辐射的重要环节，改 变ＴＳＣ生存的低氧微环境，抑制骨肉瘤干细胞的发生 及转移，就能从源头上遏制肿瘤，这为骨肉瘤的靶向治 疗提供了新的线索，也将骨肉瘤的治疗带向一个前所 未有的高度。 ９结语 骨肉瘤虽然病死率很高，但近年来对骨肉瘤的 基础和临床研究已取得很大进展，针对骨肉瘤的治 疗也取得一系列新的突破，尤其是新辅助化疗支持 下的保肢综合治疗在Ｉ临床广泛地开展，使骨肉瘤患 者的５年生存率有了很大的提高，同时避免了截肢， 患者的生存质量亦有了很大改善。近年来，随着介 人治疗、免疫治疗、基因治疗在临床应用的成功，又 为骨肉瘤患者的治疗提供了多种有效的新方法。相 信在不久的将来，骨肉瘤细胞端粒酶的靶向治疗以 及骨肉瘤干细胞治疗在Ｉ临床的应用，将开创骨肉瘤 治疗的新纪元。 参考文献 ［Ｉ］ Ｆｅｒｒａｒｉ Ｓ，Ｐａｌｍｅｒｉｎｉ Ｅ．Ａｄｊｕｖａｎｔ ａｎｄ ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃｏｍｂｉｎａｌｉｏｎ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｉ）ｒ ｏｓｔｃｏｇｅｎｉｃ ｏｎｌａ［Ｊ］．Ｃｕｒｔ Ｏｐｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７， 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ｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２００６，４４４（７ｔ２０）：７５６－７６０． Ｉｌ０ｌ Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｐ，ＲａｆｅｉＭ，ＢｏｕｃｈｅｎｔｏｕｆＭ，ｅｔ ａ１．Ａｆｕｓｉｏｎ ｏｆＧＭＣＳＦ ａｎｄ ＩＬ·２１ ｉｎｉｔｉａｔｅｓ ｈｙｐｅｒｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＩＬ－２１ Ｒａｌｐｈａ ｃｈａｉｎ ｗｉｔｈ Ｚｈｏｎｇｈｕａ Ｚｈｏｎｇ Ｌｉｕ Ｚａ Ｚｈｉ，２００８，３０（７）：５０２－５０５． ｉａｎ ＣＯ，Ｗｒｉｇｈｔ ＷＥ，Ｓｈａｙ ＪＷ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉ－ ［１６］ Ｍａｒｔｉｏｎ ｏｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，１２７ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ， ２０１０，１８（７）：１２９３·１３０１． （２）：３２１－３３１． ［１１］孙廓，张建，陈统一．骨肉瘤基因治疗研究进展［Ｊ］．国际骨科 学杂志，２００９，３０（６）：３８５－３８７． ［１２］Ｎａｋａｓｅ Ｍ，Ｉｎｕｉ Ｍ，Ｏｋｕｍｕｒａ Ｋ，ｅｔ ａ１．ｐ５３ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｕｓｉｎｇ ａ ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎｇ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃａｔｉｏｎｉｃ ｌｉｐｅｓｏｍｅ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２ｏｏ５。４（４）：６２５－６３１． 『ｌ３］ Ｃｈｉｔｗｏｏｄ ＤＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎｓ，ＭＣ．Ｓｍａｌｌ ＲＮＡｓ ａｒｅ ｏｎ ｔｈｅ ｍｏｖｅ ［１７］ ．ｒｖｓｎｅｓ ＢＢ．Ｔｕｍｏｒ—ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ａｎｄ—ｐｒｏｐａｇａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ：ｃｅｌｌｓ ｔｈａｔ ｗｅ ｗｏｕｌｄ ｌｉｋｅ ｔｏ ｉｎｄｅｎｔｉｆｙ ａｎｄ ｃｏｎｔｏｌ［Ｊ］．Ｎｅｏｐｌａｓｉｒａ，２０１０，１２（７）： ５０６－５１５． ａ１．Ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ［１８］ Ｔａｎｇ Ｎ，Ｓｏｎｇ ＷＸ，Ｌｕｏ Ｊ，ｅｔｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｏｒ：ｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ，２００８，４６６ （９）：２１１４－２１３０． ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６７（７３ｌ４）：４ｌ５４１９． ［１４］Ｍｅｉ Ｊ，Ｇａｏ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｌ，ｅｔ ａ１．ＶＥＧＦ—ｓｉＲＮＡ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ ｉｎ ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｌ Ｊ Ｉ．Ｅｘｐ Ｏｎｃｏｌ，２００８，３０ ［１９］ 齐玲，金宏，丁丽娟，等．肿瘤干细胞的培养及生物学特性研究 ［Ｊ］．中国实验诊断学，２０１１，１５（２）：２２７－２２８． Ｆ，Ｔｉｅｄｅ Ｂ，Ｍａｓｓａｇｕ６ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｂｅｙｏｎｄ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ：ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ［２Ｏ］ Ｌｉｃｅｌｌ ｉｎ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２００７，１７（１）：３－１４． 收稿１３期：２０１２－０８－３１修回１３期：２０１２—１Ｉ一１ｌ编辑：张誉腾 血清癌胚抗原、基质金属蛋白酶 ３、血管内皮生长因子与 胃癌微转移及预后关系的研究进展 许中图分类号：Ｒ７３５．２ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－２０８４．２０１３．１１．０２０ 威Ａ（综述），刘宏斌 （审校） 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６－２０８４（２０１３）１１．１９８２－０４ （兰州军区兰州总医院普外科，兰州７３００５０） 摘要：胃癌是最常见的消化道肿瘤之一，其病死率居所有恶性肿瘤的第２位。浸润和转移是恶 性肿瘤的两大主要特点，同时也是一个复杂的多步骤、多环节的级联反应过程，其基础是肿瘤的微转 移，检测到游离癌细胞为发现转移的金标准，在外周血中检测到特异的标志物或ｍＲＮＡ，可直接推测 肿瘤细胞存在于外周血中。该文就血清癌胚抗原、基质金属蛋白酶３、血管内皮生长因子与胃癌微转 移及预后的应用前景予以综述。 当远处转移灶生长至直径 １～２ ｍｍ时，称作微转移＿２ Ｊ， 是胃癌术后复发的潜在因 素，胃癌临床转移大都是由 微转移发展而来，可作为独 立的预后指标 』。采用反 转录聚酶链反应（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ 关键词：癌胚抗原；基质金属蛋白酶３；血管内皮生长因子；胃癌；微转移 Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｓｅｒｕｍ ＣＥＡ．ＭＭＰ－３．ＶＥＧＦ ａｎｄ Ｍｉｅｒｏｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｐｒｏｇ－ ｎｏｓｉｓ ｏｆＧａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ＸＵ Ｗｅｔ。Ｌ｜Ｕ Ｈｏ 一ｂｉｎ．‘Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｌａｎｚｈｏｕ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉ— ｔａ１．Ｌａｎｚｈｏｕ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ａｒｅａ Ｃｏｍｍａｎｄｓ，Ｌａｎｚｈｏｕ ７３００５０，Ｃ＾ｉａｎ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｎｃｅｒ ｉｓ ｏｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｓｔ ｃｏｍｍｏｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｕｍｏｒｓ，ｔｈｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ Ｏｆ ｗｈｉｃｈ ｒａｎｋｓ ｓｅｃｏｎ（１ ｉｏ ａＩＩ ｔｈｅ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｆｌｌＯｒｓ．１ｎｆｉｈｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ａｒｅ ｔｗｏ ｍａｉｎ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ． ｗｈｉｃｈ ｉｓ ａｌｓｏ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｕｌｔｉ．ｓｔｅｐ ａｎｄ ｍｕｌｔｉ．１ｉｎｋ ｅａｓｅａｄｅｄ ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｔｈｅ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｉｎｆｉｈｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｓ ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ．ａｎ（１ ｔｈｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｒｅｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｉｓ ｔｈｅ ｇｏｈｌｅｎ ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉｓ— ｃｏｖｅｒ＇／ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｉｆ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｉｆｃ ｍａｒｋｅｒ ｏｒ ｍＲＮＡ ａｒｅ ｄｅｔｅｅｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏ（Ｉ．ｉｔ（·ａｎ ｂｅ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ＲＴ．ＰＣＲ）技术动态 监测血清癌胚抗原（ｃａｒｃｉｎｏ— ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ．ＣＥＡ）、基 （－Ｉ，ｎｉｅｃｔｕｒｅ（１ ｔｈａｔ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ｅｘｉｓｔ ｉｎ ｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ．Ｈｅｒｅ ｊｓ ｔｏ ｍａｋｅ ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｔｈｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ＣＥＡ，ＭＭＰ一３，ＶＥＧＦ ａｎｄ ｍｉｃｍｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ ｇａｓｔｒｉ ｃ：ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ． 质金属蛋白酶３（ｍａｔｒｉｘ ｍａｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一３，ＭＭＰ一３）、 Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｃａｒｅｉｎｏ—ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ；Ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－３；Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃ－ ｆｏｒ；Ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ；Ｍｉｃｒｏｍｅｔａｓｔａｓｉｓ 血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒ 目前对微转移尚无统一明确的定义，一般是指 ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）用于微转移的检测， 非血液系统的恶性肿瘤在发展过程中，播散并存活 具有良好的特异性和灵敏性，在胃癌转移及预后评 于淋巴系统、血液循环、骨髓、肝、肺等组织器官中的 价中有着广阔的应用前景。 单个或微小肿瘤细胞团，常无任何临床表现。常规 １ ＣＥＡ １９６５年，Ｇｏｌｄ等－４ 发现ＣＥＡ，是编码基因位于 检查方法，如ＣＴ、磁共振成像、单克隆抗体放射显影 技术、普通病理检查等都难以发现…。１９９３年国际 第１９号染色体，相对分子质量为１５０×１０ 一３００ ｘ 抗癌联盟出版的《肿瘤ＴＮＭ分期补充材料》中指出， ｌ０ 的一类具有相同抗原决定簇的酸性糖蛋白，是目