[12]发明专利申请公布说明书
[21]申请号200910055292.8
[51]Int.CI.
A61L 31/06 (2006.01)A61L 31/14 (2006.01)
[43]公开日2010年2月3日[22]申请日2009.07.24[21]申请号200910055292.8
[71]申请人上海绿色盛世生态材料有限公司
地址200080上海市国顺东路800号东楼[72]发明人王竹梅 王成灿 王景梅
[11]公开号CN 101637625A
权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 3 页
[54]发明名称
可吸收骨折内固定材料
[57]摘要
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种人体可吸收的骨折内固定材料和生产该材料的方法。高强度、高模量的骨折内固定材料来源于生物可降解的合成高分子聚合物，骨折内固定材料具有良好的稳定性，植入体内后强度和模量可保持较长时间并可调控；聚合物的初始分子量要求低，重均分子量小于200,000，分子量分布小于2.0，有效催化剂含量不高于100wtppm。
200910055292.8
权 利 要 求 书
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1、骨折内固定材料，该骨固定材料来源于一种取向结晶性的人体可吸收高分子聚合物，其是由聚合物通过增强处理，并经过机械加工制备得到。
2、权利要求1的骨折内固定材料，其特征在于所述聚合物中有效催化剂的含量小于100wtppm，单体的含量小于2000wtppm；“有效催化剂”特指在聚合物中能起到催化作用的催化剂部分，有效催化剂的含量优选小于50wtppm，更优选小于10wtppm。
3、权利要求1的骨折内固定材料，其特征在于所述的聚合物重均分子量小于200,000，分子量分布小于2.0；结晶度大于40％；熔点高于165℃，玻璃化温度高于55℃。
4、权利要求1的骨折内固定材料，其特征在于所述的骨折内固定材料主要包括钉、板、销、螺丝、垫圈等。
5、权利要求1的骨折内固定材料，其特征在于所述的聚合物主要为聚L-丙交酯(PLLA)、聚D-丙交酯(PDLA)、和L-丙交酯与D-丙交酯的共聚物(PDLLA)；PDLLA中L-丙交酯的含量大于70wt％，优选不小于90wt％，更优选大于95wt％。
6、一种调控骨折内固定材料初始强度和模量的方法，其特征在于通过调节聚合物中大分子链断的取向程度来调控强度和模量。
7、一种调控骨折内固定材料在使用过程中强度和模量保留程度的方法，其特征在于调节聚合物中有效催化剂的含量。
8、权利要求7中调节聚合物中有效催化剂含量的方法，其特征在于通过选自下述方法中的一种或两种来调节聚合物中有效催化剂含量：(1)溶剂溶解聚合物，然后再通过特定溶剂析出聚合物，达到减少催化剂含量的目的；(2)添加自由基捕捉助剂减弱催化剂的催化活性，从而减少“有效催化剂”的含量。 9、权利要求8中提及的溶剂，其特征在于溶解聚乳酸的溶剂主要为三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等，析出聚乳酸的溶剂主要为甲醇。
10、权利要求8中提及的自由基捕捉助剂，其特征在于高效的自由基捕捉剂为1-氨基蒽醌、1，8-二羟基蒽醌、1-氯蒽醌、2，6-二氨基蒽醌等蒽醌类物质，其中优选2，6-二氨基蒽醌，添加量小于100wtppm。
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说 明 书
可吸收骨折内固定材料
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技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种可被人体吸收的骨折内固定医疗材料和生产该材料的方法。背景技术
在骨折手术中，目前常用的内固定材料主要是不锈钢、钛等金属基材料。这些材料用于骨固定主要存在以下几点不足：1)骨折愈合后，需要二次手术将金属内固定材料取出，增加了患者痛苦和手术费用，并会引起粘连肿胀等并发症；2)不锈钢和钛的弹性模量远高于人皮质骨，约为人皮质骨的10倍左右，因应力遮挡易发生周围骨质疏松；3)有金属腐蚀作用。
由于传统骨固定材料的不足，人体可吸收的合成高分子材料得到了广泛的研究和应用。US3,463,158、US3,636,956、US3,739,773、US3,797,499、US3,839,297、US4539981、US4550449等专利介绍了骨固定用人体可吸收合成聚合物，包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、以及丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)，其中聚乳酸PLA，尤其是聚(L-丙交酯)(PLLA)，由于强度相对较高而适合用于骨折内固定材料，强度主要依靠提高聚合物的分子量来实现。聚乳酸骨固定材料不仅可以完全被人体吸收而不产生任何副作用；而且聚乳酸属于合成高分子材料，强度和模量可以在一定范围内调控。
然后，上述专利涉及的聚乳酸材料强度仍有所欠缺，不能满足长时间的骨固定荷载要求。常规合成的高分子量聚乳酸弯曲强度在50-100MPa之间，而人皮质骨的强度在176-205MPa之间，因此聚乳酸用于骨折内固定材料还需要进行增强处理。
目前，聚乳酸的增强工艺主要有纺丝、熔体注塑和挤出、纤维集束模压成型、定向自由拉伸、固态挤出、成纤模压等。通过纺丝增强的聚乳酸主要用于手术缝合线，而通过其它热加工增强工艺得到的聚乳酸主要用在骨折内固定领域。
专利CN1,306,802A介绍一种用于生物体医疗上的接骨器的制造方法，首先合成了高分子量的聚乳酸(重均分子量在100万左右)，然后通过“固压法”得到用于接骨器的高强度自增强聚乳酸。专利FI851,828介绍了一种纤维集束模压成型增强聚乳酸的方法，将聚乳酸纤维在2000bar的高压模具中，150-200℃条件下保温5-10分钟，可将聚乳酸的强度提高5倍多，该方法的缺点是过程繁琐，重复性差，周期长，难以产业化生产。
专利EP0,321,176A2通过熔体挤出得到聚乳酸棒材，然后一定温度下定向拉伸棒材2-12倍得到高强度的聚乳酸，强度提高近10倍，最高强度可到500MPa左右。其原理是通过将聚乳酸的分子链段取向来提高强度，利用这一原理提高聚合物强度的专利很多，例如US3,541,189、US3,630,824、US3,775,523、US4,157,235、US4,577,998、US4,413,110等。由于该方法易实现产业化，目前市场化产品主要通过此方法生产。
聚乳酸属于热敏性和水敏性物质，在水环境或受热条件下易降解使得分子量大幅度降低，从而损失强度；为了保证骨固定聚乳酸具备一定的分子量(强度)，增强热加工工艺前的聚乳酸分子量必须足够高，上述专利在这一步合成的聚乳酸重均分子量高达百万。影响聚乳酸分子量最主要的因素为原料丙交酯的纯度；丙交酯纯度越高，合成的聚乳酸分子量越高。丙交酯主要通过多次溶剂重结晶的方法进行提纯，提高丙交酯的纯度必须消耗大量的溶剂，而且重结晶还降低了丙交酯的产率。因此，超高分子量的聚乳酸成本较高，而且超高分子量的聚乳酸热加工性能较差。
此外，除了聚乳酸骨固定材料的初始强度，强度随时间的保留程度也是非常关键的参数，目前产品化的聚乳酸骨固定材料植入人体后三个月强度开始明显下降。
针对以上问题，本发明的目的在于提供一种骨折内固定聚乳酸材料，该材料具备以下几个特点：1)热稳定性好，增强前聚乳酸的重均分子量要求不高；2)植入人体后强度随时间的保留程度可控，能在较长时间保持较高强度。
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说 明 书 第2/4页
本发明的骨折内固定材料制备工艺主要包括以下三个部分：1)聚乳酸的合成；2)聚乳酸的增强；3)骨折内固定材料(如骨钉)的加工。 1、聚乳酸的合成
原材料主要有L-丙交酯、D-丙交酯、和D，L-丙交酯，主要技术指标要求见表1。 表1原料丙交酯的主要技术指标
将不同旋光配比的丙交酯加入到反应釜中，同时添加一定配比的催化剂，在高温真空或高温加压条件下保持一段反应时间，然后将物料通过熔体泵输送到脱挥设备闪蒸罐中，接着聚合物经螺杆挤出造粒，最后通过溶剂对聚乳酸进行溶解再析出处理，真空烘干后待用。
上述工艺中的催化剂为人体友好型的锡类催化剂，主要包括辛酸亚锡、氧化锡、氯化亚锡、锡粉、氯化锡、溴化锡等。反应温度为180-200℃，保证聚合物为熔体状态；亦可采用100-150℃低温固态聚合方式，反应后期通过升高温度至200℃左右将聚合物熔融。反应可以在真空(真空度50-5000帕)条件下进行，也可以在压力(1-5公斤)条件下进行，聚合时间为8-24小时。闪蒸罐的温度为190-210℃，真空在100帕以内。
螺杆为单螺杆或者双螺杆，配有侧喂料(固体和液体)系统。自由基捕捉剂通过侧喂料加入到聚合物中，高效的自由基捕捉剂有1-氨基蒽醌、1，8-二羟基蒽醌、1-氯蒽醌、2，6-二氨基蒽醌等蒽醌类物质。溶解聚乳酸的溶剂主要为三氯甲烷、二氯甲烷、乙酸乙酯等，析出聚乳酸的溶剂主要为甲醇。析出的聚乳酸在50℃和100帕的条件下真空烘干24小时备用。
得到的聚乳酸主要特征包括：1)重均分子量在50,000-200,000之间，分子量分布小于2.0；2)有效锡催化剂的含量小于100wtppm，丙交酯的含量小于1600wtppm；3)抗弯强度50-100MPa，抗弯模量1-2GPa；4)结晶度20-40％，熔点165-175℃，玻璃化温度55-65℃。 2、聚乳酸的增强
聚乳酸的增强主要通过热拉伸使得聚合物大分子链段取向来达到提高材料强度和模量的目的。 首先将聚乳酸切片通过螺杆挤出、模压成型、和注塑成型三种方法的任何一种制备得到一定几何尺寸的聚乳酸；然后在高于玻璃化温度、但低于熔融温度的条件下进行热拉伸，拉伸倍数为2-10。 增强后的聚乳酸主要特征包括：1)重均分子量在45,000-192,000之间，分子量分布小于2.0；2)有效锡催化剂的含量小于100wtppm，丙交酯的含量小于2000wtppm；3)抗弯强度为150-320MPa，抗弯模量5-15GPa；4)结晶度40-70％，熔点165-178℃，玻璃化温度55-65℃。 3、骨折内固定材料(如骨钉)的加工
增强后的聚乳酸材料通过切削加工制成各种骨折内固定医疗材料，主要包括钉、板、销、螺丝、垫圈等。
对于生产骨折内固定医疗材料的方法，可以通过调节聚合物中有效催化剂的含量来改变骨折内固定材料的强度和模量在人体中的保留程度，我们可以通过材料强度和模量随时间变化的曲线图来确定不同材料的应用领域。
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本发明涉及多个重要技术指标的测试方法，如聚合物分子量的测定、催化剂锡含量的测定、体外降解试验的测定、骨折内固定材料机械性能的测试、聚合物中残余单体测试等。 1、聚合物的分子量通过凝胶色谱(GPC)测定
采用Waters-150c型高效液相色谱仪，Waters公司，氯仿为淋洗液，单分散聚苯乙烯为标样，柱温25℃，流速为1ml/min。
2、催化剂锡含量通过原子吸收(AA)光谱法测定
采用Z8000偏振塞曼型原子吸收分光光度计和180-7403热解涂覆型石墨管测定。聚乳酸样用硝酸-硫酸消解后，石墨炉原子吸收光谱法测定聚乳酸样品中锡的残留量。
测试条件：测定波长286.3nm；光谱通带宽度0.4nm；干燥温度100℃，保持时间为20s；灰化温度1000℃，保持时间为15s；原子化温度2500℃，保持时间为5s；净化温度2600℃，保持时间为1s；光控温方式。 3、体外降解试验测定
参照ASTM标准F1635-04a和标准YY/T0474-2004测定降解性能。
磷酸缓冲溶液(PBS)：溶液的PH值为7.4(偏差在0.2以内)，温度保持在37℃(偏差在2℃以内)；PH计敏感于6-8之间，精确度要高于0.02，电子称精度达到万分之一。 4、机械性能的测试
参照ASTM标准D790-07和D747-02测试样品的弯曲强度和模量。 5、残余单体的测定
聚合物中残余单体为丙交酯，可采用GC或者HNMR测定。附图说明
图1-3显示了残留催化剂对骨折内固定材料体外降解试验的影响。其中： 图1显示残留催化剂对材料分子量的降解影响。 图2显示残留催化剂对材料重量的降解影响。 图3显示残留催化剂对材料弯曲强度的降解影响。 具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明，但发明不局限于实例。 实施例1
将10公斤L-丙交酯加入到25升不锈钢反应釜中，添加0.05wt％辛酸亚锡作为丙交酯本体开环聚合的催化剂，在180℃条件下真空反应10小时，然后通过换热器提高聚乳酸的温度至190℃，高温聚乳酸经熔体泵注入到闪蒸罐中，闪蒸罐保持真空在100帕以内，得到的聚乳酸通过单螺杆造粒，重均分子量(Mw)156,000，分子量分布(MWD)1.7，催化剂的含量为500wtppm，残余单体含量1480wtppm。 聚乳酸切片加入到氯仿溶剂中24小时，保证聚合物完全溶解于溶剂，氯仿的加入重量为聚乳酸的2倍；然后向聚乳酸的氯仿溶液中加入1∶1(体积比)的甲醇沉淀聚乳酸，将得到的聚乳酸烘干再造粒，重均分子量152,000，分子量分布1.6，催化剂的含量为80wtppm，残余单体LA含量1450wtppm。 得到的低催化剂含量的聚乳酸经过单螺杆挤成圆柱形棒材，直径20毫米，圆柱形聚乳酸棒在130℃的热氮气环境中以4.0的拉伸倍数进行拉伸增强，得到直径10毫米的聚乳酸棒材通过切削加工制成骨折内固定用聚乳酸螺钉。 实施例2-6
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聚乳酸的合成工艺同实施例1，改变催化剂辛酸亚锡的添加量，根据催化剂用量与反应时间的内在一次反比关系调整反应时间，控制聚乳酸重均分子量在15到16万之间，与实施例1形成对比，具体结果见表2。
表2不同催化剂含量对聚乳酸物性的影响
实施例7-12
以实施例1中的聚乳酸为原料(催化剂的含量为80wtppm)，进行不同拉伸工艺(温度、拉伸倍数、和拉伸环境)的增强实验，具体结果见表3。 表3不同拉伸工艺对内固定聚乳酸材料的影响
实施例13
聚乳酸合成工艺配方同实施例1，通过在单螺杆造粒过程中添加自由基捕捉剂2，6-二氨基蒽醌，添加量为500wtppm。得到的聚乳酸经过单螺杆挤成圆柱形棒材，直径20毫米，圆柱形聚乳酸棒在130℃的热氮气环境中以4.0的拉伸倍数进行拉伸增强，得到直径10毫米的聚乳酸棒材通过切削加工制成骨折内固定用聚乳酸螺钉。增强后的聚乳酸性能指标为：弯曲强度206MPa，弯曲模量5.5GPa。 实施例14：体外降解试验测定
把多批不同配方的增强聚乳酸样条放入37℃的磷酸缓冲溶液(PBS)，定期取出样品进行质量、分子量、强度保留等指标的测定，比较了残留催化剂对各指标的影响程度，详见图1、图2和图3。
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说 明 书 附 图
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图1
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图2
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