单取代苯环定位效应定量分析和图形可视化解释

108 Univ. Chem. 2019, 34 (1), 108−115

•自学之友•

doi: 10.3866/PKU.DXHX201805042

www.dxhx.pku.edu.cn

单取代苯环定位效应定量分析和图形可视化解释

李强根*，李宣映，毛双

四川师范大学化学与材料科学学院，成都 610066

摘要：目前对于苯环上亲电取代反应定位规律的解释基本上都停留在基于实验的定性层面。本文以5个典型的单取代苯分子(苯胺、甲苯、氯苯、硝基苯和苯甲醛)为代表，采用多种量子化学方法(静电势、原子电荷、前线分子轨道理论、福井函数及双描述符等)，对它们的亲电取代反应位点进行了研究。通过定量的数据和直观的图形，揭示苯分子亲电取代反应定位规律的本质，弥补了教材与教学中存在的不足，研究结果可以为大学《有机化学》教材的编写和课程教学提供有用的参考。

关键词：亲电取代反应；定位效应；量化计算；图形可视化分析 中图分类号：G64；O625

Quantitative Analysis and Graphical Visualization Interpretation of Mono-substituted Benzene Ring Localization Effect

LI Qianggen *, LI Xuanying, MAO Shuang

College of Chemistry and Material Science, Sichuan Normal University, Chengdu 610068, P. R. China.

Abstract: Currently，the interpretation of the location effect of electrophilic substitution reaction on benzene ring is mainly based on the qualitative explanation of the experiment. In this paper, we chose five typical mono-substituted benzene molecules (including aniline, toluene, chlorobenzene, nitrobenzene, benzaldehyde) as the representative, and carried out a study on the electrophilic substitution reaction sites of those molecules by quantum chemical methods (including electrostatic potential, atomic charges, frontier molecular orbital theory, Fukui function and dual descriptor, etc.). Through quantitative data and visual graphics, this paper reveals the nature of the orientation of benzene molecular electrophilic substitution reaction, and makes up for the shortcomings in teaching and teaching materials. The results of this study can provide useful reference for the compilation of the organic chemistry textbook and teaching of the organic chemistry course.

Key Words: Electrophilic substitution reaction; Localization effect; Quantitative calculation;

Graphic visualization analysis

苯环上亲电取代反应是有机化学中最重要、最基本的反应类型之一，也是大学有机化学课程必讲的重点内容。如果苯环上有取代基，则会影响苯分子的反应活性，并会决定新取代基进入苯环的位置，即苯环上原有的取代基对新导入的基团具有定位效应，原有的取代基称为定位基团。通常根据原有取代基对苯环亲电取代反应的影响，或新取代基导入的位置和反应的难易程度，可将定位基分成三类：第一类定位基使亲电反应易于进行，并使新导入基主要进入其邻位和对位，因此也称致活的邻、对位定位基，如―OH、―CH3、―NH2等；第二类定位基使亲电反应难于进行，并使新导

收稿：2018-05-24；录用：2018-06-11；网络发表：2018-06-22 *

通讯作者，Email: liqianggen@hotmail.com 基金资助：四川省教育厅项目(18ZB0481)

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入基主要进入其间位，又称致钝的间位定位基，如―NO2、―COOH、―CHO等；第三类定位基是致钝的邻、对位定位基，使亲电反应较难进行，并使新导入基主要进入其邻位和对位，如―Cl、―I等[1]。

然而对于苯环取代基定位效应的解释，不管是国内[1–6]还是国外[7,8]《有机化学》教材，基本上都停留在以实验结论为基础的感性层面。理论上的解释也只做了一些定性的说明，通常涉及两种理论：一种是“电子效应理论”，即通过对苯环与取代基之间电子效应(共轭效应和诱导效应)的分析(见图1)，来解释取代基的定位规律；另一种是“共振理论”[1–6]。虽然这样的定性解释基本上符合实验结论，但是这些理论比较抽象，学生理解和记忆都不太容易，教师教授起来也比较困难，教学效果不明显，如果能从定量的角度或者图形可视化层面来讲解取代苯亲电反应的定位规律，将对大学有机化学课程教学的改进具有重要的现实意义。

图1 单取代苯分子电子效应示意图

事实上，一直以来对取代苯体系亲电反应规律的探究步伐从未停止过，特别是近年来，随着量子化学理论和计算机技术的不断发展，国内外对取代苯体系亲电取代反应定位效应的研究也愈来愈多。例如2008年，赵银芝等[9]利用原子电荷方法和HOMO轨道成分分析方法，对10个单取代苯分子的亲电取代定位效应进行了定量探究；2014年付蓉等[10]运用14种基于量子化学的理论预测方法分别对14个单取代苯体系的亲电反应进行了考查；2016年，曹静思等[11]采用多种量子化学理论方法预测了取代苯体系亲电反应的活性位点。为了把最新的理论应用于大学有机化学课程教学，将复杂的共振机理简单化，让学生更好地理解和掌握苯环的取代基定位规律，本文以5个单取代苯分子(苯胺、甲苯、氯苯、硝基苯和苯甲醛)为代表(见图2)，采用静电势分析、NPA电荷分析、Hirshfeld电荷分析、HOMO轨道成分分析、福井函数、双描述符等量子化学方法，计算得到一些具体的数据和直观的图形来对这5个单取代苯亲电反应的定位规律作出解释。

图2 本文涉及的分子及主要原子编号

M0–苯；M1–苯胺；M2–甲苯；M3–氯苯；M4–硝基苯；M5–苯甲醛

1 研究方法

1.1 亲电反应活性位点的分析方法 1.1.1 静电势 

空间某点的静电势是指从无穷远处移动单位正电荷至该点时所需做的功，即静电势描述了位于某一点的单位正电荷与当前体系的相互作用能[12]。由于在分子体系中核与电子共存，二者都会对分子的静电势产生影响，核贡献正值，电子贡献负值，因此在分子周围与核距离不等的空间各点处的静电势是不同的，而这种不同取决于体系的电子结构特点。正因为如此，分子范德华表面上的静电

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势分布长期以来便成为一种预测反应活性位点的常用方法[13]，静电势越负的区域越有可能是亲电反应中亲电试剂进攻的位点，而静电势越正的区域则越有可能是亲核反应中亲核试剂进攻的位点。若直接计算分子表面各处的静电势值会比较麻烦，为了简便和直观，一般将静电势根据数值以不同颜色投影到分子表面上，即作分子表面静电势等值面填色图来进行考查[14]。 1.1.2 原子电荷 

原子电荷是对分子体系中电荷分布描述最直接明了的一种方式，由于异种电荷会相互吸引，因此在亲电取代反应中亲电试剂优先选择进攻原子电荷值更负的原子，而在亲核反应中亲核试剂则会优先选择进攻原子电荷值更正的原子。然而原子电荷并不是一个可观测量，也没有客观且唯一的定义，因此获得原子电荷有很多方法，目前计算原子电荷的理论方法大概有60多种，近年仍有许多研究者在改进计算方法[15]。2012年卢天等[15]介绍了12种重要的原子电荷计算方法的原理和特点，通过大量实例从不同角度比较了它们的优缺点。本文采用自然集居数分析(NPA)电荷方法和Hirshfeld电荷方法来计算所研究分子的原子电荷值。 1.1.3 前线轨道理论 

前线轨道理论是由日本理论化学家福井谦一提出的一种分子轨道理论。福井把最高占据轨道HOMO和最低未占据轨道LUMO称为前线轨道，认为HOMO和LUMO与体系化学反应的发生有重要的联系，并且提出HOMO或LUMO上的电子在各个原子上有一定的电荷密度分布，其分布的大小次序决定亲电或亲核试剂进攻各个碳位的相对难易程度[10,16,17]。换句话说，HOMO (LUMO)成分越高的原子越有可能发生亲电(亲核)反应，因此可以通过分析分子中各原子HOMO轨道成分来推测亲电反应的位点。而各原子的HOMO轨道成分分析等同于考查HOMO轨道中各个原子轨道系数平方和的相对大小，轨道系数平方和越大的原子越有可能是亲电反应的活性位点。

1.1.4 福井函数等值面图 

福井函数是密度泛函理论框架中的一个重要概念，描述了当体系电子数发生变化时各位置上电子密度的变化程度，已被广泛用于预测化学反应的位点，福井函数的严格定义为[10]：

f(r)(r)(r)

N   (1) (r)其中N和μ分别代表体系中电子数和化学势，ρ是电子密度，ν(r)代表原子核对电子产生的吸引势。

福井函数的定义式无法直接计算，但可通过近似计算得到与三种典型反应相联系的式子： 亲电反应：

f(r)N(r)N1(r)HOMO(r) 

(2) 亲核反应：

f(r)N1(r)N(r)LUMO(r)

(3) 自由基反应：

f0(r)(f(r)f(r))/2(HOMO(r)LUMO(r))/2

(4)

其中ρN(r)代表N电子体系电子密度，ρN−1(r)、ρN+1(r)分别为与N电子体系具有相同几何结构的失去一个电子和得到一个电子情况下的电子密度。

通常情况下，福井函数值越大的反应位点越有可能是相应反应类型的活性位点[10]。为了直观方便，一般通过福井函数等值面图的方式来考查福井函数的分布，等值面图中被覆盖较多的原子很可能就是反应的活性位点。 1.1.5 双描述符等值面图

双描述符也是密度泛函理论中的一个重要概念，与福井函数有密切的关系，其定义为[18]：

.com.cn. All Rights Reserved.No.1 doi: 10.3866/PKU.DXHX201805042 111 f2(r)(r)f(r)NN (5) 其中η是体系的化学硬度。在有限差分近似下，可得到双描述符具体的计算公式： f2(r)f(r)f(r)N1(r)2N(r)N1(r)LUMO(r)HOMO(r) (6) 通常双描述符数值越负(越正)的区域越易被亲电(亲核)试剂进攻而发生反应，我们可以通过双描述符数值来分析体系反应的类型和活性位点[18]。类似于福井函数，双描述符的分布通常也是以等值面图的方式来分析，因此在等值面图中负值覆盖越多的碳原子越有可能是亲电反应的活性位点。 1.2 计算方法 采用Gaussian 09软件和密度泛函(DFT) B3LYP理论方法[19]，在B3LYP/6-311+G**分子水平上对本文涉及的5个单取代苯分子进行几何结构优化，接着在MP2/6-311+G**//B3LYP/6-311+G**分子水平上进行单点能计算和自然键轨道(NBO)分析，得到5个分子的NPA电荷值、Hirshfeld电荷值，自洽反应场电子密度和分子轨道等信息，再采用静电势等值面填色图分析、NPA电荷分析、Hirshfeld电荷分析、HOMO轨道成分分析、福井函数等值面图分析和双描述符等值面图分析，对五个典型的单取代苯分子亲电取代反应定位效应进行研究。 2 结果与讨论 2.1 静电势等值面填色图分析 基于自洽反应场电子密度作图得到的苯和5个单取代苯分子的静电势等值面图见图3。图中红色区域对应电子密度高的区域，蓝色区域对应电子密度低的区域，而黄色和绿色则是过渡区域。 从图3可以看出，苯胺和甲苯分子中苯环上的红色区域较苯分子多，说明氨基、甲基的存在增大了苯环的电子密度。而电子密度越大，越容易受到亲核试剂的进攻，亲电取代反应越易进行，因此氨基、甲基对苯环亲电取代反应起活化作用，所以氨基、甲基为致活基团。相反，氯苯中苯环上的红色区域远远少于苯分子，苯甲醛和硝基苯中的苯环区域甚至没有出现红色，而是变成了黄、绿色，说明氯取代基、硝基、醛基的存在降低了苯环的电子密度，不利于亲电取代反应进行，因此氯取代基、硝基、醛基属于致钝基团。 图3 苯及五个单取代苯分子的静电势等值面填色图 M0–苯；M1–苯胺；M2–甲苯；M3–氯苯；M4–硝基苯；M5–苯甲醛 电子版为彩图 .com.cn. All Rights Reserved.112 大 学 化 学

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2.2 NPA电荷和Hirshfeld电荷分析

苯分子和五个一元取代苯分子的NPA电荷和Hirshfeld电荷数据分别总结在图4和图5中。观察比较图中的NPA电荷或Hirshfeld电荷值发现，苯胺、甲苯、氯苯分子的C2、C6和C4的电荷值比C3、C5位的电荷值更负，因此苯胺、氯苯、甲苯分子发生亲电取代反应的活性位点是C2、C6、C4位，即氨基、甲基、氯取代基为邻对位定位基。而硝基苯和苯甲醛分子的C3、C5位的电荷值明显小于其他碳位，因此硝基苯和苯甲醛发生亲电反应的主要位点是C3、C5位，即硝基、醛基为间位定位基。由此可见，用NPA电荷或者Hirshfeld电荷来分析苯环的取代基定位效应，不但能够得到与实验事实一致的结果，而且还做到了直观、明了和定量，比传统的分析方法更形象，更有说服力。

图4 苯及5个单取代苯分子的几何结构和NPA电荷

图5 苯及5个单取代苯分子的几何结构和

Hirshfeld电荷

M0–苯；M1–苯胺；M2–甲苯；M3–氯苯；M4–硝基苯；M5–苯甲醛

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2.3 HOMO轨道成分分析

苯及5个单取代苯分子HOMO轨道总结在图6中，而各分子中碳原子的HOMO轨道系数平方和数据总结在表1中。从图6可以看出，苯分子中的C3、C6原子刚好处于HOMO轨道的节面上，因此这两个碳原子上的电荷密度一定很小。从表1可以看出，苯分子的C3、C6位的HOMO轨道系数平方和值确实很小，分别只有0.0017和0.0018，说明苯分子发生亲电反应的活性位点应该在其他碳原子上。但是由于苯分子中6个碳原子等价，也无法区分，因此实际上苯分子中每个碳原子上发生亲电反应的几率一样。其他单取代苯分子中，苯胺、甲苯、氯苯分子的C4、C2和C6位的值大于C3、C5位，说明苯胺、甲苯、氯苯亲电反应的活性位点是C4、C2和C6位，即氨基、甲基、氯取代基为邻位和对位定位基。硝基苯分子的C3、C5位的数值略高于C2、C6位，明显高于C4位，因此硝基为间位定位基。苯甲醛分子中由于C5原子刚好处于HOMO轨道的节面上，因此HOMO轨道系数平方和值很小。但是C3位的值明显高于其他碳位，而C3位就是醛基的间位，所以苯甲醛进行亲电反应主要生成间位取代产物。虽然该方法在原理上有点复杂，但是用直观、定量的数据说明了各取代基的定位效应，并且计算结果和实验结论一致。 2.4 福井函数等值面图分析 

基于自洽场电子密度绘制的苯及5个单取代苯分子的福井函数等值面图见图7，图中紫色与正

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图6 苯及5个单取代苯分子的HOMO轨道图

M0–苯；M1–苯胺；M2–甲苯；M3–氯苯；M4–硝基苯；M5–苯甲醛

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表1 苯及5个单取代苯分子中各碳原子HOMO轨道的轨道系数平方和数据

Molecular

C

2i

C2 C3 C4 C5 C6 M0 0.0855 0.0017 0.1049 0.0856 0.0018 M1 0.0585 0.0215 0.1461 0.0216 0.0587 M2 0.0407 0.0286 0.1254 0.0286 0.0407 M3 0.0351 0.0257 0.1148 0.0257 0.0351 M4 0.0950 0.0966 0.0008 0.0966 0.0950 M5

0.0071

0.1167

0.0638

0.0075

0.0990

M0–苯；M1–苯胺；M2–甲苯；M3–氯苯；M4–硝基苯；M5–苯甲醛

值相对应，蓝色与负值相对应。从图7可看出，苯分子中，1,2,4,5位碳原子被紫色所覆盖，而3,5位被蓝色所覆盖，因此理论上苯分子发生亲电反应的活性位点应该在1,2,4,5位碳原子上，但是实际上苯分子中每个碳原子上发生亲电反应的几率是一样的，原因如前所述。对于其他5个单取代苯分子，氨基、甲基、氯取代基的邻、对位被紫色覆盖的程度大于间位，所以苯胺、甲苯、氯苯的亲电取代反应主要发生在邻位和对位上，即氨基、甲基、氯取代基为邻对位定位基。从硝基苯、苯甲醛的福井函数等值面图中并看不出什么规律，因此该方法比较适合含有邻、对位定位基的取代苯体系，而不适合含有间位定位基的取代苯体系。2014年付蓉等[10]研究也发现，福井函数方法特别适合含有邻对位定位基的单取代苯和双取代苯体系，但对于含有单个间位定位基的体系，这类方法往往预测失败。 2.5 双描述符等值面图分析 

图8中的双描述符等值面图也是基于自洽场电子密度绘制，图中紫色对应正值，蓝色对应负值，因此蓝色覆盖越多的碳原子越有可能是亲电反应的活性位点。

观察双描述符等值面图发现，苯分子的图形和福井函数等值面图相似，因此结论也同上，不再赘述。苯胺、甲苯分子取代基的邻位和对位被蓝色覆盖较多，说明苯胺、甲苯的亲电取代反应主要

.com.cn. All Rights Reserved.114 大 学 化 学 Vol.34  图7 苯及5个单取代苯分子的福井函数等值面图 图8 苯及5个单取代苯分子的双描述符等值面图 M0–苯；M1–苯胺；M2–甲苯；M3–氯苯；M4–硝基苯；M5–苯甲醛 电子版为彩图 发生在邻位和对位，即氨基和甲基为邻对位定位基。而硝基苯、苯甲醛分子取代基的邻、对位被紫色覆盖较多，间位很少或者没有，因此硝基苯、苯甲醛的亲电取代反应主要发生在其取代基的间位，即硝基和醛基为间位定位基。对于氯苯分子，双描述符等值面图预测的对位预测正确，但是邻位预测错误，因此该方法对于致钝的邻、对位定位基不适合。2014年付蓉等[10]研究也发现双描述符等值面图方法预测的氯苯分子结果最差。 3 结语 苯环上亲电取代反应是一类非常重要的反应类型，并且影响因素很多，如位阻效应、底物和亲电试剂的电子结构、溶剂效应等。本文选择基于反应物特性的理论方法，即仅考虑反应物自身的电子结构特点这个主要因素，采用多种量子化学方法分别对5个典型的单取代苯分子的取代基定位效应进行了研究。尽管这些方法涉及的理论较为复杂，且有些方法不能对所有的分子预测成功，但总的来说，每个单取代苯分子，都能找到某种合适的方法对其亲电取代反应的定位规律进行成功预测。本文的研究结果是以直观的图形和具体的数据来呈现，深刻地揭示了结构与性质的关系，比传统《有机化学》教材中对苯环取代基定位效应的分析解释更加形象，更具说服力且更容易理解，可为大学《有机化学》教材的编写和课程教学提供有用的参考。  参 考 文 献 [1] 李景宁. 有机化学. 第5版. 北京: 高等教育出版社, 2014: 176–183. [2] 王兴明, 康明. 基础有机化学. 北京: 科学出版社, 2015: 144–147. [3] 乐厂高, 仝小兰, 盛寿日. 有机化学. 上海: 华东理工大学出版社, 2012: 102–106. [4] 周乐. 有机化学. 北京: 科学出版社, 2009: 240–246. [5] 彭凤鼐, 毛璞, 卢奎. 有机化学. 北京: 化学工业出版社, 2008: 132–137. [6] 谷文祥. 有机化学. 北京: 科学出版社, 2007: 112–117. [7] Bruice, P. Y. Organic Chemistry, 4th ed.; Prentice Hall: New Jersey, USA, 2004; pp 629–638. [8] Carey, F. A.; Giuliano, R. M. Organic Chemistry, 8th ed.; McGraw-Hill: New York, USA, 2011; pp 499–506. [9] 赵银芝, 陈海群, 霍发力. 安徽农业科学, 2008, 36 (1), 24. .com.cn. All Rights Reserved.No.1 doi: 10.3866/PKU.DXHX201805042 115 

[10] 付蓉, 卢天, 陈飞武. 物理化学学报, 2014, 30 (4), 628. [11] 曹静思, 陈飞武. 有机化学, 2016, 36 (10), 2463.

[12] Murray, J. S.; Politzer, P. Electrostatic Potentials: Chemical Applications//Encyclopedia of Computational Chemistry; Schleyer, P. v. R., Ed.; John

Wiley & Sons: West Sussex, USA, 1998; pp 912–920.

[13] Politzer, P.; Murray, J. S. Molecular Electrostatic Potentials and Chemical Reactivity//Reviews in Computational Chemistry; Lipkowitz, K. B.,

Boyd, D. B., Eds.; John Wiley & Sons: New York, USA, 1991; pp 273–312. [14] Mottishaw, J. D.; Erck, A. R.; Kramer, J. H. J. Chem .Educ. 2015, 92, 1846. [15] 卢天, 陈飞武. 物理化学学报, 2012, 28 (1), 1.

[16] Fukui, K. Theory of Orientation and Stereoselection//Orientation and Stereoselection; Springer: Berlin, Germany, 1970; pp 1–85. [17] 卢天, 陈飞武. 化学学报, 2011, 69 (20), 2393.

[18] Morell, C.; Grand, A.; Toro-Labbé, A. J. Phys. Chem. A 2005, 109 (1), 205.

[19] James, B. F.; Eleen, F. Exploring Chemistry with Electronic Structure Method, 2nd ed.; Gaussian, Inc.: Pittsburgh, USA, 2002; pp 6–66.

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