山东医药２０１１年第５１卷第３６期 同型半胱氨酸促进冠状动脉粥样硬化一 新视角、新洞察 王广 （北京大学第三医院，北京１００１９１） 关键词：冠状动脉粥样硬化性心脏病；血浆同型半胱氨酸 中图分类号：Ｒ５４１．４ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００２．２６６Ｘ（２０１１）３６—０００３－０２ 可有效降低Ｈｃｙ的浓度。对一项随机实验的分析显示，每日 心血管疾病是威胁人类健康的主要疾病，其中冠状动脉 粥样硬化性心脏病（ＣＡＤ）占有越来越重要的作用。高血压、 补充５００～５ ０００ ｇ叶酸对Ｈｃｙ浓度有相似的影响，约降低 ２５％。叶酸作为底物为Ｈｃｙ向蛋氨酸的转化提供甲基，是决 定Ｈｃｙ水平的最重要因素。人们对编码ＭＴＨＦＲ基因６７７Ｃ 血脂紊乱、肥胖及吸烟解释了大多数ＣＡＤ的发病原因。然 而，这些已经建立的危险因素并不能解释全部ＣＡＤ，仍然存在 其他的危险因子，许多研究观察到升高的血浆同型半胱氨酸 （Ｈｃｙ）浓度与ＣＡＤ存在相关。 ＞Ｔ多态性及其对Ｈｃｙ浓度的影响进行了广泛的研究。 ６７７Ｃ＞Ｔ的突变导致特异性的ＭＴＨＦＲ活性下降，从而引起 Ｈｃｙ浓度的升高。在６７７１丫ｒ基因型并伴有低叶酸摄人的人， １ Ｈｃｙ作为血管疾病危险因子的历史 Ｈｅｙ被确定为血管疾病的可能危险因子始于１９６４年。 易发生高同型半胱氨酸血症（ＨＨｃｙ）。此外，药物也影响到 Ｈｃｙ的水平。降血脂药物如烟酸及贝特类除了其调节血脂 的作用以外，可能有升高Ｈｃｙ的作用。 ３ Ｈｃｙ与冠心病的危险 Ｍｕｄｄ发现，由于胱硫醚Ｂ合成酶（ＣＢＳ）的缺陷使Ｈｃｙ在血中 的聚集和随后在尿中的出现导致高半胱氨酸尿。此后，Ｍｃ— Ｃｕｌｌｙ…发现，ＣＢＳ缺陷的患者与其他患者相比更易于发生动 脉的损害，因为ＣＢＳ的缺陷导致Ｈｅｙ的聚集，由此形成了在一 般人群中血浆Ｈｅｙ水平的中度升高可能是动脉粥样硬化 （ＡＳ）的危险因子这一假说的基础。Ｗｉｃｋｅｎ等 于１９７６年首 ＨＨｃｙ作为动脉血栓性疾病危险因子的最主要的证据源 于先天性Ｈｃｙ代谢异常的患者。约５０％先天性ＣＢＳ缺陷患 者在３０岁以前发生血管事件。在ＭＴＨＦＲ突变及维生素Ｂ。 次验证了这一理论，研究显示在冠心病患者Ｈｅｙ代谢异常的 发生高于对照组。 ２ Ｈｃｙ代谢及影响因素 代谢缺陷等，也易于患早发的血管性疾病。这些不同的代谢 障碍的共同特征是Ｈｃｙ浓度的显著提高。Ｂｏｕｓｈｅｙ等 研究 显示，Ｈｃｙ每升高５ ｐ￣ｍｏｌ，ＣＡＤ的危险性增加１．５倍。１９９８ Ｈｃｙ是细胞蛋氨酸代谢的中间产物。在大多数情况下， 细胞内Ｈｃｙ代谢失调导致其浓度的升高。一般来说，轻度 Ｈｅｙ浓度升高是指空腹血浆Ｈｅｙ浓度１５～３０￣ｍｏｌ／Ｌ，中度 Ｈｅｙ升高是指浓度３Ｏ～１００ ｍｏｌ／Ｌ，而重度Ｈｅｙ升高是指浓 度＞１００ ｍｏＬ／Ｌ。可能影响Ｈｃｙ浓度的因素：几项研究提供 了Ｂ族维生素在影响Ｈｅｙ代谢方面的重要证据，给Ｈｃｙ正常 年，有学者经过对前瞻性研究和回顾性研究进行分析 Ｊ，计 算出相对危险性（ＲＲ），在回顾性研究中Ｈｃｙ与ＣＡＤ相关的 ＲＲ是１．６（９５％ＣＩ：１．４～１．７）；前瞻性研究的ＲＲ是１．３ （９５％ＣＩ：１．１～１．５）。对于Ｈｃｙ与ＣＡＤ之间关系的前瞻性 研究和回顾性研究不同结果的原因可能有以下几种：首先， 回顾性研究是在ＣＡＤ事件发生以后进行的资料收集，这意 味着对一些生活方式如吸烟等的回忆可能发生误报。此外， 或增高的人补充叶酸或联合补充叶酸、维生素 、维生素Ｂ ： 基金项目：国家自然科学基金资助项目（３０７７０８７３，８１０７０２４４）。 作者简介：王广，北京大学第三医院，医学博士，副研究员、副主任医师， 研究生导师。学术兼职：中华医学会糖尿病学分会青年委员，海峡两岸 卫生交流学会心血管专业委员会委员．国家自然科学基金委通讯评审 它也意味着药物治疗，如降血脂药和抗高血压药可能改变传 统的ＣＡＤ危险因子水平。总之，在选择有ＣＡＤ高危险性人 群作为对象的前瞻性研究，一致地显示出Ｈｅｙ浓度是心血管 疾病发病率及病死率的强预测因子。 ４ Ｈｅｙ增加ＣＡＤ危险的机制 专家，《中华糖尿病杂志》通讯．编委，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ审稿人， 《山东医药》编委。对血管内皮功能异常、动脉粥样硬化及糖尿病心血 管病变的炎症机制以及临床干预手段进行了较系统的研究。主持多项 ＭｃＣｕｌｌｙ在１９６９年的观察导致了Ｈｃｙ作为血管疾病危险 因子的假说，但是ＨＨｃｙ促进血管疾病进展的机制还没有完全 国家级科研课题，包括国家自然科学基金３项、首都医学发展基金、国家 “９７３”重大项目亚课题、中华医学会Ｉ临床专项基金等。课题成果分别发 表于Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｆｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ等杂志。 阐明。从目前的研究来看，可能通过以下几种机制：①改变内 皮细胞状态与诱导炎症：当Ｈｃｙ浓度升高时，可以抑制培养的 内皮细胞合成ＮＯ的能力，这将进一步损害内皮功能。在Ｈｃｙ 的作用下，内皮细胞可以异常分泌大量的趋化因子如ＭＣＰ一１ 目前，作为第一作者共在ＳＣＩ杂志发表论文ｌＯ余篇。 Ｅ—ｍａｉｌ：ｄｒｗｓ６６８８＠ｙａｈｏｏ．ＣＯｒａ１．ｃｎ 或者ＩＬ一８等。这些趋化因子可以吸引免疫细胞持续进入血管 ３ 山东医药２０１１年第５１卷第３６期 病变部位，从而促进动脉粥样硬化病变的发展。在给予蛋氨 明确可以带来血管保护的药物，因此削弱了降低Ｈｃｙ可能带 来的心血管获益。更重要的是，对于在饮食（如面粉）中已经 酸负载使体内Ｈｃｙ浓度达到２５ Ｉ￣ｍｏｌ／Ｌ时候，其血流介导的 内皮依赖血管舒张反应受到损害。我们研究发现，Ｈｅｙ可以损 害内皮细胞内皮一氧化氮合酶的表达，减少ＮＯ产生，并诱导 单核细胞分泌趋化因子ＭＣＰ一１和ＩＬ一８，增强了其产生炎症因 子的反应性，表现出促进炎症及损害内皮的致病作用 －ｏ Ｊ。我 们最近的研究显示，ＨＨｃｙ患者其冠状动脉内皮功能被显著抑 制，而且这种内皮功能的损害与Ｈｃｙ水平呈显著的相关 性 Ｊ。②氧化应激：Ｈｃｙ诱导产生的Ｈ：Ｏ：可以溶解培养的 内皮细胞，促进低密度脂蛋白氧化，因而可以促进细胞吞噬修 饰过的低密度脂蛋白，这是动脉粥样硬化发生发展的一个重 补充低剂量叶酸的人群，已经通过降低Ｈｃｙ减少了部分心血 管风险，对这样的人群，试图通过给予更高剂量叶酸，可能并 不能进一步降低心血管事件的风险。将来的研究应该确定， 无论在ＣＡＤ高危患者还是健康人，叶酸等维生素干预在降 低Ｈｃｙ浓度后能否减少其病死率。如果得到阳性结果，那么 什么程度的ＨＨｃｙ需要进行干预，且理想的剂量和目标是多 少？同时也应该关注Ｈｃｙ的代谢与清除，而不仅仅是叶酸治 疗后的转化。这些都需要进一步的研究来解决。 参考文献： 要环节。Ｈｃｙ可以诱导超氧阴离子生成，后者可以通过清除 ＮＯ来抑制ＮＯ调节的血管反应性和血管舒张能力。我们的 研究认为，Ｈｃｙ可以诱导人单核细胞表达ＮＡＤＰＨ氧化酶、进 而促进氧自由基的产生；在高Ｈｃｙ喂养的ＡｐｏＥ小鼠，Ｈｃｙ通 过氧化应激的机制，显著损害了内皮功能，促进了ＡＳ的发 展 ｊ。③血管增生：高浓度的Ｈｃｙ水平可以导致血管壁增厚 和动脉粥样硬化的形成，提示Ｈｃｙ可以促使血管平滑肌细胞 增殖。Ｈｃｙ可以激活平滑肌内促进增生的信号传导途径，提高 血管平滑肌细胞的ＤＮＡ合成，促**滑肌细胞增生。 ５ ＨＨｃｙ的预防和治疗 目前对于防治ＨＨｃｙ所需的药物的剂量还缺乏一致的标 准，对降低Ｈｃｙ水乎能否带来心血管获益，还缺乏足够的证 据。因为叶酸的降低Ｈｃｙ作用，几项研究观察了补充叶酸对 血管损害有关指标的影响，如内皮功能失调。Ｂｒｏｗｎ综述了关 于补充叶酸对内皮功能的影响，结果显示无论在健康人还是 患ＨＨｃｙ者，叶酸改善或恢复了内皮依赖的血管舒张，并通过 减少凝血因子的水平降低了血栓形成的机会。这种益处可能 很大程度上归因于Ｈｃｙ水平的降低。然而，有研究显示出５一 甲基一四氢叶酸（５－ＭＴＨＦ）对内皮功能及心血管疾病的独立益 处。叶酸这种不依赖降低Ｈｃｙ浓度对内皮功能及心血管疾病 的改善作用，其潜在机制可能包括：①抗氧化作用：５－ＭＴＨＦ通 过黄嘌呤氧化酶及内皮ＮＯ合酶两种方式减少了过氧化物的 产生。②对ｅＮＯＳ辅助因子四氢生物蝶呤（ＢＨ４）的再生或对 ｅＮＯＳ的刺激作用。在特定的病理生理条件下，ｅＮＯＳ能从主 要合成ＮＯ转向产生过氧化物，这一过程称为ｅＮＯＳ失偶联。 辅助因子ＢＨ４可以恢复ｅＮＯＳ的失偶联。５－ＭＴＨＦ能影响失 偶联ｅＮＯＳ的活性，减少过氧化物的产生并增加ＮＯ的合成。 我们的研究显示，Ｈｃｙ通过对ｅＮＯＳ关键辅助因子ＢＨ４的抑 制，损害了血管内皮功能，大剂量叶酸抑制了ＮＡＤＰＨ氧化酶 的表达，减少了氧化应激；ＰＰＡＲ．ｏｔ激动剂上调了被抑制的 ｅＮＯＳ表达，改善了患者冠状动脉内皮功能 。 然而试图通过降低Ｈｃｙ的治疗来减少心脑血管事件的 研究，带来了不同的结果 “Ｊ。研究结果提供了这样的证 据，即：在ＣＡＤ患者，降低Ｈｃｙ浓度与减少的血管疾病危险 有因果关系。然而，近年几项临床实验显示出失望的结果， ＶＩＳＰ、ＮＯＲＶＩＴ研究经过２～３ ａ的随访，对心脑血管事件的 降低并没有显示出预期的获益 。其原因可能是ＶＩＳＰ研 究没有设立对照组，以及ＮＯＲＶＩＴ研究中同时使用了他汀等 ４ ［１］ ＭｃＣｕｌｌｙ ＫＳ． Ｖａｓｃｕｌａｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｈ０ｍ０ｃｙｓｔｅｉｎｅｍ．ａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ，１９６９，５６ （１）：１１１—１２８． ［２］Ｗｉｌｃｋｅｎ ＤＥ，Ｗｉｌｃｋｅｎ Ｂ．Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｄｉｓ— ｅａｓｅ．Ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ， １９７６，５７（４）：１０７９—１０８２． ［３］Ｂｏｕｓｈｅｙ ＣＪ，Ｂｅｒｅｓｆｏｒｄ ＳＡ，Ｏｍｅｎｎ ＧＳ，ｅｔ ａ１．Ａ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｓｓｅｓｓ— ｍｅｎｔ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｆｏｌｉｃ ａｃｉｄｉｎｔａｋｅｓ［Ｊ］．ＪＡＭＡ，１９９５， ２７４（１３）：１０４９—１０５７． ［４］Ｄａｎｅｓｈ Ｊ，Ｌｅｗｉｎｇｔｏｎ Ｓ．Ｐｌａｓｍａ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｈｅａｒｔ ｄｉｓ— ｅａｓｅ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｉｓｋ，１９９８，５（４）：２２９－２３２． ［５］Ｗａｎｇ Ｇ，Ｄａｉ Ｊ，Ｍａｏ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｈｙｐｅｒ—ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ— ｎｅｓｓ ｏｆ ＬＰＳ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｈｅｍｏｋｉｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ［Ｊ］．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，２００５，１７９（２）： ３９５＿４０２． ［６］Ｚｅｎｇ Ｘ，Ｄａｉ Ｊ，Ｒｅｍｉｃｋ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ－－１ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－・ ８ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，２００３，９３（４）：３１１—３２０． ［７］Ｗａｎｇ Ｇ，Ｍａｏ ＪＭ，ＷａｎｇＸ，ｅｔａ１．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｏｎ ｐｌａｑｕｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ［Ｊ］．Ｃｈｉｎ Ｍｅｄ Ｊ，２００４，１１７（１１）：１６５０—１６５４． ［８］Ｈｅ Ｌ，Ｚｅｎｇ Ｈ，Ｌｉ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｉｍｐａｉｒｓ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｙ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｉｏｐｔｅｒｉｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅｍ．ａ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２０１０， ２９９（６）：Ｅｌ０６１—１０６５． ［９］Ｄａｉ Ｊ，¨Ｗ，Ｃｈａｎｇ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｒｅｄｏｘ ｆａｃｔｏｒ一１ ｉｎ ｈｙｐｅｒｈｏｍｏ－ ｃｙｓｔｅｉｎｅｍｉａ．ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｍｓｉｓ［Ｊ］．Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ， ２００６，４１（１０）：１５６６—１５７７． ［１Ｏ］Ｈａｅｋａｍ ＤＧ，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ＪＣ，Ｓｐｅｎｅｅ ＪＤ．Ｗｈａｔ ｌｅｖｅｌ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｈｏｍｏ— ｃｙｓｔ（ｅ）ｉｎｅ ｓｈｏｕｌｄ ｂｅ ｔｒｅａｔｅｄ？Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｎ ｐｒｏｇｒｅｓ－ ｓｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｏｔｉｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｈｏｍｏｃｙｓｔ（ｅ）ｉｎｅ ｌｅｖ— ｅｌｓ ａｂｏｖｅ ａｎｄ ｂｅｌｏｗ １４ ｍｉｃｒｏ—ｍｏｌ／Ｌ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，２０００， ｌ３（１ Ｐｔ １）：１０５－１１０． ［１１］Ｓｃｈｎｙｄｅｒ Ｇ，Ｒｏｆｉｆ Ｍ，Ｐｉｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｒａｔｅ ｏｆ ｃｏｒｏｎａｒｙ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ｏｆ ｐｌａｓｍａ ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００１，３４５（２２）：１５９３—１６００． ［１２］Ｂｏｎａａ ＫＨ，Ｎｊｏｌｓｔａｄ Ｉ，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ Ｋ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｌｏｗｅｒｉｎｇ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓ ａｆｔｅｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００６，３５４（１５）：１５７８－１５８８． （收稿日期：２０１０－０７－０５）